尿酸結(jié)石的病理生理機制與診療進展

張開能，柯昌興，2

1. 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科（昆明 650000）

2. 云南省泌尿外科研究所（昆明 650000）

尿酸結(jié)石占泌尿系結(jié)石的5%～10%，其比含鈣結(jié)石更易復(fù)發(fā)且需二次手術(shù)干預(yù)[1-2]。尿酸結(jié)石的發(fā)病機制尚不清楚，主要發(fā)病因素包括持續(xù)性低尿pH值、高尿酸尿及低尿量[3]。尿酸結(jié)石患者與其他類型泌尿系結(jié)石患者的癥狀及體征無特殊差別，多表現(xiàn)為血尿、腰背部疼痛等。泌尿系CT平掃是目前診斷尿酸結(jié)石的首選檢查方法。藥物溶石可治療尿酸結(jié)石，堿化尿液、增加尿量以及低嘌呤飲食也可有效預(yù)防尿酸結(jié)石形成。本文對尿酸結(jié)石病理生理機制及診療進展作一綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 尿液pH值持續(xù)偏低

尿液pH值是影響尿酸溶解度的重要因素。尿液pH值持續(xù)偏低是尿酸結(jié)石形成的最主要危險因素，同時也是尿酸沉淀的先決條件[4]。人體尿液pH值正常范圍為4.8～7.4，平均值為5.9。尿酸的溶解度低于其尿酸鹽，因此當(dāng)pH值＜5.5時，尿酸以不易溶的尿酸形式存在，尿酸過飽和導(dǎo)致尿酸沉淀、結(jié)晶，最終形成結(jié)石[5]。尿酸結(jié)石的形成，需要尿液pH值持續(xù)處于較低水平，偶爾出現(xiàn)的低尿pH值可通過堿化尿液阻止結(jié)晶，防止進一步發(fā)展為結(jié)石[6]。

尿酸結(jié)石尿液持續(xù)酸化的確切機制尚不清楚，越來越多的研究顯示可能與銨分泌減少有關(guān)[7-8]。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶和谷氨酸脫氫酶的作用下在腎小管細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生NH3，當(dāng)NH3進入腎小管腔內(nèi)時，迅速與H+結(jié)合產(chǎn)生NH4+，使尿液的pH值升高。谷氨酰胺酶和谷氨酸脫氫酶的缺陷使銨分泌減少，導(dǎo)致尿液持續(xù)酸化[9]。胰島素也是影響銨生成的一個重要因素，胰島素可上調(diào)磷酸依賴的谷氨酰胺酶，催化谷氨酰胺代謝形成谷氨酸和氨，胰島素抵抗則會下調(diào)谷氨酰胺酶，降低谷氨酰胺代謝，并減少可利用的氨[10]。近年來研究發(fā)現(xiàn)鈉氫交換調(diào)節(jié)因子的基因發(fā)生突變可使腎小管酸化，降低尿液pH值，導(dǎo)致尿酸結(jié)石的形成[11]。

1.2 高尿酸尿

在低pH值的尿液環(huán)境中，尿酸過飽和且不易溶解，導(dǎo)致尿酸沉積、積聚，最終形成尿酸結(jié)石。尿液pH值正常時，盡管尿酸鹽在大多數(shù)情況下比尿酸更易溶解，但當(dāng)尿酸大量存在時，高濃度尿酸鹽可與脫落的因子、吞噬細(xì)胞和補體形成尿酸鹽結(jié)晶沉積，并形成尿酸結(jié)石，尤其是在髓袢折返處（此處管腔液鈉離子濃度最高）。高尿酸尿癥也可導(dǎo)致由尿酸和草酸鈣組成的混合性結(jié)石形成。當(dāng)存在大量鈉鹽時，尿酸鈉鹽析出，其可作為成核因子啟動草酸鈣異質(zhì)成核作用，草酸鈣在尿酸或尿酸鈉鹽的表面取向附生，最后在焦磷酸鹽、酸性粘多糖等結(jié)晶抑制劑活性降低的基礎(chǔ)上形成草酸鈣混合尿酸結(jié)石。

既往研究認(rèn)為高尿酸尿主要由營養(yǎng)不當(dāng)引起，但有研究發(fā)現(xiàn)飲食對血清尿酸水平變化的影響不超過0.3%[12-13]。隨著近年對腎小管周圍尿酸鹽轉(zhuǎn)運體相關(guān)蛋白以及編碼相關(guān)蛋白基因的研究，發(fā)現(xiàn)基因變異也會導(dǎo)致腎性高尿酸尿。介導(dǎo)尿酸重吸收的轉(zhuǎn)運蛋白包括葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）、尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體 1（urate anion transporter 1，URAT1）、有機陰離子轉(zhuǎn)運體（organic anion transporter，OAT）家族蛋白中的OAT4等；介導(dǎo)尿酸分泌的蛋白包括ABC轉(zhuǎn)運蛋白2（ATP-binding cassette superfamily G member 2，ABCG2）、尿酸鹽轉(zhuǎn)運子（urate transporter，UAT）、多藥耐藥蛋白4（multidrug resistance protein 4，MRP4）、OAT1、OAT3及磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白[14-15]。

尿酸通過腎近曲小管時，URAT1 將90% 以上的尿酸轉(zhuǎn)運至腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)，再由上皮細(xì)胞基底側(cè)膜上的GLUT9 等轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運吸收入血[16]。研究表明，URAT1作為腎臟尿酸代謝的轉(zhuǎn)運體，是維持尿酸代謝平衡的關(guān)鍵蛋白，在尿酸代謝異常的病理生理機制中起著重要作用。編碼URAT1的SLC22A12基因單核苷酸多態(tài)性會導(dǎo)致URAT1功能發(fā)生變化，造成高尿酸血癥及家族性低尿酸血癥。編碼GLUT9 的SLC2A9基因多態(tài)性與嚴(yán)重高尿酸尿和結(jié)石的發(fā)生具有一定相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)兩例患有嚴(yán)重遺傳性低尿酸血癥且沒有URAT1缺陷的患者，均具有純合的SLC2A9突變[17]。尚不清楚編碼其他轉(zhuǎn)運蛋白的基因是否會導(dǎo)致家族性高尿酸尿和低尿酸血癥。上述基因的突變、表達異常均可能使尿酸在腎臟重吸收、分泌等過程中出現(xiàn)紊亂從而導(dǎo)致腎性高尿酸尿癥、高尿酸血癥等。

其他包括遺傳性或獲得性近端腎小管多種功能異常的疾病，如Fanconi綜合征、Hartnup綜合征、肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。┖图易逍缘湍蛩嵫Y均可引起尿酸腎病、高尿酸尿癥。

1.3 低尿量

尿量低于2 L/d會促進腎結(jié)石的形成，低尿量使致石溶質(zhì)濃度升高，高濃度的尿酸會導(dǎo)致尿酸和尿酸鈉沉淀。在結(jié)石類型中，尿酸結(jié)石受溫度和飲水量影響最大。長期暴露在烈日和高溫下，或生活在干燥環(huán)境中及體力勞動強度大者往往會出現(xiàn)大量體液流失，甚至脫水，造成尿量減少、尿液濃縮，最終導(dǎo)致尿液中尿酸過飽和。因此，尿酸結(jié)石在熱帶和炎熱環(huán)境中較普遍[18]。

2 診斷

尿酸結(jié)石患者的臨床表現(xiàn)與其他類型結(jié)石患者相似，常表現(xiàn)為腰部和腹部疼痛、惡心嘔吐、血尿，以及整個輸尿管行徑甚至?xí)幉?、生殖器疼痛等?/p>

2.1 實驗室檢查

實驗室檢查包括尿液分析和血液分析。尿液分析在診斷中至關(guān)重要，尿液pH值持續(xù)低于5.5應(yīng)考慮尿酸結(jié)石可能。血液分析重點關(guān)注腎功能、電解質(zhì)和尿酸指標(biāo)，當(dāng)血尿酸水平高于420 μmol/L時,診斷為高尿酸血癥并考慮尿酸結(jié)石可能[19]；當(dāng)尿液pH值以及尿酸異常時，應(yīng)做24 h尿酸檢測，24 h尿尿酸男性超過800 mg或女性超過750 mg即可診斷為高尿酸尿癥[20]。

2.2 影像學(xué)檢查

尿酸結(jié)石的主要影像學(xué)檢查包括超聲、腹部平片、泌尿系CT平掃、雙源CT（dual source CT，DSCT）。超聲操作簡便、安全無輻射風(fēng)險、重復(fù)性好、價格便宜，可用于明確結(jié)石的診斷。單純的尿酸結(jié)石在X線平片上是不顯影的，泌尿系CT平掃檢測尿酸結(jié)石較靈敏，CT值的測量也有助于尿酸結(jié)石的檢測，尿酸結(jié)石的CT值為 200～400 HU[21]。結(jié)石平均 CT值（HUMean）、最大CT值（HUMax）、CT值標(biāo)準(zhǔn)差（HUStd）均可區(qū)分尿酸結(jié)石與非尿酸結(jié)石，結(jié)合 HUMean≤ 578 HU、HUMax≤ 827 HU、HUStd≤85.9 HU判斷尿酸結(jié)石，其陽性預(yù)測值可提高至90%[22]。然而結(jié)石大小、位置和混合成分等因素會對結(jié)果產(chǎn)生干擾，因此CT值的測量并不完全可靠。利用DSCT可以掃描和計算結(jié)石中水、鈣和尿酸之間的差值，將鈣和尿酸編碼為藍色和紅色，可以準(zhǔn)確診斷尿酸結(jié)石[22]。研究表明DSCT預(yù)測尿酸結(jié)石的準(zhǔn)確度為100%[23]。當(dāng)懷疑尿酸結(jié)石，而超聲檢查探測到結(jié)石聲像且X線腹部平片陰性時，應(yīng)進行CT平掃測量結(jié)石CT值。DSCT準(zhǔn)確性較高，但由于其輻射量大、費用高且普及率低，限制了在臨床的應(yīng)用。泌尿系CT平掃仍是目前檢查尿酸結(jié)石的首選。一旦結(jié)石被取出，應(yīng)通過紅外光譜進行結(jié)石成分分析，以明確診斷。

3 治療與預(yù)防

3.1 堿化尿液

堿化尿液是溶解尿酸結(jié)石的主要方法，尿液pH值應(yīng)控制在6.1～7.0之間[24]。碳酸氫鈉作為一種常用的治療方法，優(yōu)點是價格低廉，一般耐受性好，小蘇打也可作為替代品，缺點是會增加鈉和液體負(fù)荷，并且鈉負(fù)荷也可能通過增加尿鈣和鈉的排泄而促進草酸鈣結(jié)石的形成。在碳酸氫鈉或小蘇打的基礎(chǔ)上增加乙酰唑胺可用于促進尿液堿化，乙酰唑胺通過增加尿中碳酸鹽含量及誘導(dǎo)利尿，防止鈉和液體潴留。檸檬酸鉀可消除鈉負(fù)荷，至今仍被認(rèn)為是尿酸結(jié)石溶解和預(yù)防的一線治療方法[25]。由于尿酸鉀的溶解度比尿酸鈉高，因此鉀鹽比鈉鹽效果更好。鉀鹽抑制了檸檬酸的排泄并加速鈣的排泄，但對于腎功能不全或血清鉀水平較高的患者，檸檬酸鉀治療是不恰當(dāng)?shù)摹Ｔ谖改c道副作用無法忍受時，可用檸檬酸鈉或碳酸氫鈉替代檸檬酸鉀。

枸櫞酸制劑在預(yù)防、治療尿酸結(jié)石方面應(yīng)用較為廣泛。堿性枸櫞酸鹽被國內(nèi)外指南推薦用于尿酸結(jié)石、胱氨酸結(jié)石和含鈣結(jié)石的預(yù)防、治療[26]。國內(nèi)臨床醫(yī)生應(yīng)用較多的是枸櫞酸氫鉀鈉顆粒。堿性枸櫞酸鹽通過提高尿液pH值、增加尿液枸櫞酸排泄、糾正腎小管上皮細(xì)胞胞內(nèi)酸性環(huán)境等，達到預(yù)防與治療結(jié)石的作用[27]。在堿化尿液過程中應(yīng)使用pH紙對尿液進行24小時監(jiān)測，保持尿液pH值介于6.1～7.0之間，防止磷酸鈣等結(jié)石的產(chǎn)生。結(jié)石溶解時間約4周到6個月，患者的依從性是確保治療成功的關(guān)鍵。

3.2 降低尿中尿酸含量

當(dāng)懷疑有高尿酸尿癥時，須行24 h尿酸測定及24 h尿液分析，確診高尿酸尿癥后必須找出病因。食物中嘌呤代謝容易導(dǎo)致高尿酸尿癥，因此建議患者減少攝入富含嘌呤的食物。應(yīng)避免食用動物內(nèi)臟、辛辣食物、嘌呤含量高的海產(chǎn)品、飲料、甜品和高膽固醇食品等，建議食用新鮮蔬菜、水果、雜糧等[28]。

別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)類似，可競爭性抑制黃嘌呤氧化酶的活性，減少尿酸的合成。重組聚乙二醇化尿酸酶可用于別嘌呤醇無效或禁忌證時的治療。非布司他也是黃嘌呤氧化酶抑制劑，與別嘌呤醇相比，其在肝臟中代謝，能安全地用于腎損害患者。

3.3 增加飲水量

充足的飲水量和每天2 L以上的尿量對防止尿酸水平升高至關(guān)重要。在結(jié)石形成的關(guān)鍵時期，如飯后、體力活動或睡眠期間，應(yīng)通過攝入液體來補償。

3.4 外科干預(yù)

尿酸結(jié)石的外科干預(yù)，其適應(yīng)證與其他結(jié)石相同，包括持續(xù)性尿路梗阻、結(jié)石自發(fā)排出可能性較小、感染未控制、持續(xù)性疼痛或藥物溶石失敗等[29]。對于放置輸尿管支架管解除梗阻的患者仍可考慮藥物溶石，尤其是輸尿管結(jié)石的患者，可同時加用α受體阻滯劑。輸尿管鏡取石術(shù)和經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)是取石的有效選擇，但治療方式的選擇受結(jié)石的體積、位置、梗阻和（或）感染情況及體質(zhì)量指數(shù)等因素影響。

4 結(jié)語

三分之二的尿酸從腎臟排泄，尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白（如URAT1、GLUT9等）在腎臟尿酸排泄中起著非常重要的作用。編碼尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因的變異可使腎臟尿酸排泄紊亂，導(dǎo)致低尿酸血癥和高尿酸尿。尿酸結(jié)石形成的重要因素包括持續(xù)低尿液pH值、高尿酸尿和低尿量。目前認(rèn)為低尿液pH值主要是銨分泌障礙導(dǎo)致的?？赏ㄟ^泌尿系CT平掃以及DSCT診斷尿酸結(jié)石，通過服用枸櫞酸鹽制劑等堿化尿液達到藥物溶石的目的。增加日飲水量可有效預(yù)防結(jié)石的發(fā)生。對于不能藥物溶石的患者，外科干預(yù)適應(yīng)證與其他類型結(jié)石相同。然而，關(guān)于尿酸結(jié)石的發(fā)病機制尚有待進一步探究。