呼吸肌功能鍛煉對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者ET-1、VEGF的影響*

王世福，林良奮，黃春麗，陳小飛，符沙沙

1.海南省定安縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海南定安 571200；中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，海南?？?570311

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的慢性炎癥性呼吸道疾病。在我國40歲以上人群發(fā)病率約為9.4%[1]。肺動(dòng)脈高壓(PAH)是COPD的常見并發(fā)癥，患病率高達(dá)55.4%[2]，容易加重肺功能障礙，甚至導(dǎo)致肺源性心臟病。內(nèi)皮素-1(ET-1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是與炎性反應(yīng)、血管生成有關(guān)的血清因子，與COPD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[3-4]。目前，COPD合并PAH缺乏有效的治療手段。呼吸肌功能鍛煉法是COPD的一種康復(fù)治療措施，但對(duì)PAH的影響及其機(jī)制尚不清楚。本研究擬探討呼吸肌功能鍛煉對(duì)COPD合并PAH患者肺功能及ET-1、VEGF的影響，以期對(duì)PAH的診治提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2021年1月在海南省定安縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的老年穩(wěn)定期COPD合并PAH患者160例，男92例，女68例；年齡60～88歲，平均(65.13±4.38)歲。將160例患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組和呼吸肌鍛煉組，每組各80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡60～90歲；(2)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：存在慢性咳嗽、咳痰，呼吸困難進(jìn)行性加重及有COPD危險(xiǎn)因素接觸史，使用支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%，且咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道癥狀穩(wěn)定至少1個(gè)月；(3)符合PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：由資深的超聲科醫(yī)生應(yīng)用彩色多普勒超聲心電圖檢測(cè)，采用三尖瓣壓差法估測(cè)患者安靜狀態(tài)下的肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)[6]，根據(jù)文獻(xiàn)[7]，PASP≥40 mm Hg定義為PAH。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)精神病或其他原因不能配合檢查者；(2)患有急性感染、嚴(yán)重高血壓、高血壓性心臟病、冠心病、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、腫瘤、心功能Ⅲ級(jí)以上者；(3)嚴(yán)重肝、腎功能受損者；(4)患有血液系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者；(5)近1個(gè)月使用過糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥物及免疫抑制劑者；(6)正在服用巴比妥等抑制睡眠及呼吸中樞藥物者；(7)合并其他呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管擴(kuò)張、哮喘、肺炎等患者。本研究經(jīng)海南省定安縣人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2方法 常規(guī)治療組給予祛痰、氧療、止咳、擴(kuò)張支氣管等常規(guī)治療，呼吸肌鍛煉組在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上給予呼吸肌功能鍛煉。(1)腹式呼吸:指導(dǎo)患者將雙手放在胸前及腹部，盡可能保證胸部不動(dòng)，在呼氣時(shí)，使用手掌按壓腹部，使腹部回縮，在吸氣時(shí),使用腹部力量對(duì)抗手掌壓力，使腹部鼓起，每次10 min，每天3次。(2)縮唇呼吸:指導(dǎo)患者調(diào)整呼吸頻率，吸氣時(shí)使用鼻子作深吸氣，呼氣時(shí)嘴做縮唇狀，緩慢呼吸，保證吸呼比約為1∶2，每次10 min，每天3次。(3)坐式呼吸操:指導(dǎo)患者坐在病床上，①握緊雙手，進(jìn)行肘關(guān)節(jié)屈曲及伸直訓(xùn)練，屈曲時(shí)吸氣，伸展時(shí)呼吸，每組8次，之后進(jìn)行4次深呼吸；②展臂訓(xùn)練，在展臂時(shí)吸氣，抱胸時(shí)呼氣，每組8次；③雙膝屈伸訓(xùn)練，指導(dǎo)患者雙膝交替屈伸，吸氣時(shí)雙手包膝，呼氣時(shí)使用雙手按壓胸部，交替進(jìn)行，每組8次；④指導(dǎo)患者進(jìn)行上半身旋轉(zhuǎn)訓(xùn)練，每組8次。兩組患者均干預(yù)6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓、吸煙史、血糖、血脂等一般資料。由肺功能室采用MasterScreen PFT型肺功能測(cè)定儀檢測(cè)干預(yù)前后的第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)等指標(biāo)。入院后常規(guī)于第2天清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心(室溫，20 min)，用EP管收集離心所得血清，置于-20 ℃超低溫冰箱保存待測(cè)。ET-1試劑盒購自上海百沃生物技術(shù)有限公司，VEGF試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)，由實(shí)驗(yàn)員嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 兩組患者年齡、性別、吸煙史、BMI、血壓、空腹血糖、總膽固醇、PASP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較或n(%)]

2.2兩組患者干預(yù)前后肺功能比較 兩組患者干預(yù)前FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)過6個(gè)月的干預(yù)后，兩組FEV1、FEV1/FVC均較干預(yù)前上升(P<0.05)，呼吸肌鍛煉組FEV1、FEV1/FVC較常規(guī)治療組更高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者干預(yù)前后肺功能比較

2.3兩組干預(yù)前后ET-1、VEGF水平比較 兩組患者干預(yù)前ET-1、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后，兩組ET-1、VEGF水平均較干預(yù)前下降(P<0.05)，呼吸肌鍛煉組ET-1、VEGF水平低于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組干預(yù)前后ET-1、VEGF水平比較

3 討 論

COPD是常見的呼吸系統(tǒng)疾病。有報(bào)道指出，COPD患者如果合并PAH，5年生存率僅為36%[8]。目前仍缺乏有效治療PAH的手段。呼吸肌是實(shí)現(xiàn)肺收縮、舒張的解剖學(xué)基礎(chǔ)，是肺通氣的動(dòng)力源。呼吸肌疲勞是COPD患者病情加重的重要原因之一。探討呼吸肌功能鍛煉法對(duì)COPD合并PAH患者的影響具有重要的臨床價(jià)值。

既往研究表明，全身低強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)能改善COPD患者的肺功能和焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，提高患者運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量[9]。但許多長期重度COPD患者往往合并肺源性心臟病、冠心病、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松等，可能不適合做抗阻運(yùn)動(dòng)，而呼吸肌功能鍛煉法在此類患者中的風(fēng)險(xiǎn)較小，因此適用的人群更廣。本研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)COPD合并PAH患者，呼吸肌功能鍛煉組干預(yù)后的FEV1、FEV1/FVC高于常規(guī)治療組，提示呼吸肌功能鍛煉能改善COPD合并PAH患者的肺功能。呼吸肌功能鍛煉可能有助于提高呼吸肌的收縮力，增加肺部的通氣量[10]，改善氧供及血流[11]，緩解PAH發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)低氧血癥及肺血管收縮，從而有助于PAH病情恢復(fù)。VEGF是一種與血管生成密切相關(guān)的細(xì)胞因子，在肺組織中有分布，可通過還原型輔酶Ⅱ氧化酶及轉(zhuǎn)化生長因子β通路，提高體內(nèi)活性氧化產(chǎn)物水平，參與氣道重塑及肺部動(dòng)脈血管壁增厚等過程[12]。ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞因子之一，可誘導(dǎo)支氣管黏膜下腺體分泌，激活血小板，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)平滑肌收縮，刺激氣道平滑肌細(xì)胞和肺部成纖維細(xì)胞增生，從而加重肺動(dòng)脈重塑[13]。此外，既往有研究表明，COPD的發(fā)病機(jī)制與炎癥因子的失衡有關(guān)[14-15]。炎性反應(yīng)能夠?qū)е潞粑∧芰看x障礙，誘導(dǎo)呼吸肌細(xì)胞凋亡。炎性細(xì)胞浸潤在肺血管會(huì)造成血管內(nèi)皮損傷，加速肺血管重塑[16]，而VEGF、ET-1均與肺部炎癥失調(diào)有關(guān)[2-3]，因此，也可能間接通過炎癥途徑加重了肺部損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，呼吸肌鍛煉組干預(yù)后的VEGF、ET-1較常規(guī)治療組降低，提示呼吸肌功能鍛煉能改善PAH病情，可能與降低了VEGF、ET-1水平，改善了PAH發(fā)病機(jī)制中的部分代謝紊亂有關(guān)。因此，對(duì)于COPD合并PAH患者，在常規(guī)吸氧等治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡早開始并長期堅(jiān)持呼吸肌功能鍛煉，可能有助于改善PAH預(yù)后。

綜上所述，本研究結(jié)果提示呼吸肌鍛煉可能對(duì)COPD合并PAH患者改善病情有益，對(duì)PAH的治療、康復(fù)具有重要的臨床參考價(jià)值，值得進(jìn)一步推廣。但是，本研究未對(duì)COPD合并PAH患者的長期預(yù)后進(jìn)行隨訪，其遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸情況尚不明確。而且，本研究由于樣本量相對(duì)較小，為橫斷面研究，具有一定局限性，今后需要多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。