心肌梗死患者認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

王楠，邢云利

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100050)

冠心病(coronary heart disease, CHD)是全球因疾病死亡的主要原因，而心肌梗死(myocardial infarction, MI)是最常見(jiàn)的心血管疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年大約有700萬(wàn)人死于急性MI[1，2]。老年人在急性MI患者中占相當(dāng)大的比例，而且這一比例還在不斷增加[3]。

隨著人口老齡化的進(jìn)展，癡呆癥或認(rèn)知障礙(cognitive impairment，CI)日益造成嚴(yán)重的健康負(fù)擔(dān)。CI是連續(xù)發(fā)生的，從與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降開(kāi)始，過(guò)渡到輕度CI，最后發(fā)展為癡呆[4]。CI是指定向障礙、注意力不集中、記憶力喪失等明顯影響老年人決策能力和執(zhí)行能力的各種認(rèn)知問(wèn)題[5]。CI通常使用篩查工具進(jìn)行評(píng)估，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表是應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知篩查工具，而蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估可能是>60歲的輕度CI患者的最佳選擇[6]。

CI與冠狀動(dòng)脈疾病有許多共同危險(xiǎn)因素，包括年齡、吸煙、遺傳、高血壓、糖尿病、血脂異常、代謝綜合征和炎癥[7]。一項(xiàng)心血管健康研究報(bào)告顯示，CHD人群癡呆癥發(fā)病率較高[8]，而有MI病史者癡呆癥發(fā)生率更高[9,10]。一項(xiàng)薈萃分析研究，通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型顯示了MI和CI之間的正相關(guān)關(guān)系(RR=1.49，95%CI1.20～1.84，I2= 76.0%，P<0.001)[11]。本文就MI患者CI的發(fā)生機(jī)制、對(duì)終點(diǎn)事件的影響及治療策略的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 心肌梗死后發(fā)生認(rèn)知障礙的機(jī)制

MI導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的確切機(jī)制尚不清楚。有報(bào)道指出合并CI的CHD患者血小板活性增高[12]，觸發(fā)了大腦血管周圍炎癥、腦血管收縮，使頸動(dòng)脈疾病進(jìn)展，從而促進(jìn)認(rèn)知功能下降和癡呆進(jìn)展[13]。還有研究表明患者發(fā)生MI后，免疫系統(tǒng)激活可能會(huì)導(dǎo)致心臟和大腦功能紊亂[14]。認(rèn)知功能下降最常見(jiàn)的原因是心臟收縮功能障礙，這導(dǎo)致了腦灌注減少[15]。有研究指出，腦血流減少50%預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知變化，而腦血流持續(xù)減少20%～30%會(huì)損害認(rèn)知功能，尤其是空間記憶和注意力[16-18]。MI可導(dǎo)致心功能障礙，表現(xiàn)為左室功能障礙、心臟纖維化和心臟炎癥，并引起慢性腦低灌注激活和神經(jīng)炎癥等腦病理。一項(xiàng)最新研究指出，在MI早期，腦轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白升高可誘導(dǎo)腦活性氧的產(chǎn)生。神經(jīng)炎癥、腦細(xì)胞死亡和活性氧增加則導(dǎo)致樹(shù)突棘喪失，而樹(shù)突棘密度降低、突觸后密度蛋白95和N-甲基- D-天冬氨酸受體2A 表達(dá)減少，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[15]。樹(shù)突棘是突觸功能和可塑性的重要組成部分，可以影響學(xué)習(xí)記憶能力[19]。這些腦內(nèi)病變可能是MI后CI的發(fā)病機(jī)制。

盡管有前瞻性隊(duì)列研究顯示，MI與CI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[20]，但需要進(jìn)行更多詳盡機(jī)制方面的研究。

2 認(rèn)知障礙對(duì)心肌梗死患者再住院、死亡率及心血管事件的影響

雖然急性MI后的生存率已得到顯著改善，但老年人發(fā)生再住院、死亡及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。一項(xiàng)研究從94家美國(guó)醫(yī)院中招募了3 006例≥75歲因急性MI住院的患者(平均年齡82.5歲，56%為男性)，采用電話訪談對(duì)認(rèn)知狀況進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)多變量回歸分析，結(jié)果顯示11%和6%的隊(duì)列中分別存在輕度CI和中/重度CI，41%和9%的患者分別存在6個(gè)月后再住院和死亡。未經(jīng)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，輕度CI和中/重度CI與再入院風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.36, 95%CI1.08～1.72；OR=1.58, 95%CI1.18～2.12)和死亡風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.19, 95%CI1.54～3.11；OR=3.82, 95%CI2.63～5.56)增加相關(guān)。調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)后，中/重度CI與死亡仍然存在顯著相關(guān)性(OR=1.69, 95%CI1.10～2.59)，但與再入院不存在相關(guān)性[21]。

美國(guó)于2015年1月至2016年12月，對(duì)國(guó)家心血管數(shù)據(jù)登記處登記的≥65歲MI患者按認(rèn)知障礙是否存在及其嚴(yán)重程度對(duì)患者進(jìn)行分類，結(jié)果顯示在43 812例ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者中，CI的發(fā)生率為 5.9%，包括3.9%輕度CI和2.0%中/重度CI。與認(rèn)知功能正常的STEMI患者相比，患有輕度CI的STEMI患者院內(nèi)死亡率升高約 2.5 倍，中/重度CI的患者院內(nèi)死亡率升高約4倍。風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后，CI與較高的院內(nèi)死亡率顯著相關(guān)(輕度：OR=1.3, 95%CI1.1～1.5；中/重度：OR=2.2，95%CI1.8～2.7)。

另外，在90 904例非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segmentelevation myocardial infarction, NSTEMI)患者中，CI的發(fā)生率為 8.3%，包括 5.7%輕度CI和 2.6%的中/重度CI。與認(rèn)知功能正常的NSTEMI患者相比，患有輕度CI的NSTEMI患者院內(nèi)死亡率升高約2倍，患有中/重度CI的患者院內(nèi)死亡率升高約3倍。風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后，CI仍與較高的院內(nèi)死亡率顯著相關(guān)(輕度：OR=1.3，95%CI1.2～1.5；中/重度：OR=1.7，95%CI1.4～2.0)[22]。

另一項(xiàng)國(guó)外研究中，共招募了298例符合標(biāo)準(zhǔn)的非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的老年患者，年齡(80.5±4.8)歲，其中271例(90.9%)患者在基線時(shí)接受了蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估,其中130例(48.0%)患有CI。在271例患者中，219例(80.8%)為NSTEMI；52例(19.2%)為肌鈣蛋白陰性的不穩(wěn)定型心絞痛。Kaplan Meier分析顯示，CI患者更容易發(fā)生重大不良心血管事件(P=0.047)。271例患者中，1例失訪，其余270例患者接受了為期1年的隨訪，在1年隨訪期內(nèi)，有88例(32.6%)患者出現(xiàn)≥1次再住院事件[23]。

3 心肌梗死合并認(rèn)知障礙的治療策略

大型、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析表明，盡管早期心導(dǎo)管介入、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建和心臟康復(fù)可降低急性MI患者的死亡率并改善患者身體機(jī)能[24，25]，但合并CI的 MI患者長(zhǎng)期預(yù)后仍不容樂(lè)觀，可能與治療不充分有關(guān)。再灌注是MI后的標(biāo)準(zhǔn)治療，但會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性氧化應(yīng)激過(guò)度和炎癥。有研究報(bào)告稱，心臟再灌注導(dǎo)致CI，表現(xiàn)為急性再灌注2 h后樹(shù)突狀細(xì)胞喪失[26-28]。目前關(guān)于進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)時(shí)是否會(huì)造成認(rèn)知功能下降并沒(méi)有明確統(tǒng)一的研究結(jié)論，對(duì)心血管手術(shù)后認(rèn)知功能的研究很難進(jìn)行比較。Jurga等[29]對(duì)93例接受冠狀動(dòng)脈造影或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者在術(shù)后1個(gè)月時(shí)進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估，并未發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知功能受損。此外，研究發(fā)現(xiàn)既往存在輕度CI的患者比認(rèn)知功能正常的患者在急性MI后接受以上3種治療措施的可能性更低。一項(xiàng)美國(guó)研究從2000年至2011年入選600例≥65歲因急性MI而住院的患者，包括已確診的輕度CI患者和認(rèn)知功能正常者，并隨訪至2012年。研究表明，與認(rèn)知正?；颊呦啾龋休p度CI病史的急性MI患者接受心導(dǎo)管介入術(shù)、冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)和心臟康復(fù)治療的比例明顯降低(分別為50%和77%，P<0.001；29%和63%，P<0.001；9%和22%，P=0.001)[30]。

研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如依那普利)和腫瘤壞死因子-α拮抗劑(如依那西普)可以改善心臟功能并減輕MI后的神經(jīng)炎癥[15]。依那普利通過(guò)減少心肌梗死面積、左室重構(gòu)和心臟炎癥及降低早期腦轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)發(fā)揮抗重構(gòu)作用[31]。腫瘤壞死因子-α是一種細(xì)胞因子，在炎癥暴露過(guò)程中普遍存在于大腦中，它與皮質(zhì)樹(shù)突棘密度的改變有關(guān)。Meissner等[32]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α拮抗劑在MI后8周顯示出改善認(rèn)知功能方面的作用，它有效增強(qiáng)了額葉和頂葉皮層區(qū)域的樹(shù)突棘密度。此外，在認(rèn)知功能障礙和抑郁狀態(tài)下，可以觀察到腦內(nèi)細(xì)胞凋亡和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶信號(hào)通路被激活[33]，而選擇性5-羥色胺攝取阻滯劑可以通過(guò)降低天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶活性、減少細(xì)胞凋亡來(lái)改善認(rèn)知功能[15]。

對(duì)于所有面臨有創(chuàng)心臟手術(shù)并患有多種慢性疾病的老年人，必須進(jìn)行良好的溝通和共同的決策。對(duì)于某些患者而言，縮短住院時(shí)間并避免認(rèn)知功能的進(jìn)一步下降可能比延長(zhǎng)壽命更為重要，而高強(qiáng)度有創(chuàng)性的干預(yù)措施(如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))可能不是幫助他們實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的最佳方法。輕度認(rèn)知障礙可能使個(gè)人難以做出復(fù)雜的醫(yī)療決定，因此，如何使臨床醫(yī)師與合并CI的急性心肌梗死患者及他們的家人有效溝通，并達(dá)成適宜的決策是我們需要解決的問(wèn)題[34]。

4 結(jié) 論

老年急性MI患者是發(fā)生CI的高發(fā)人群。腦低灌注和神經(jīng)炎癥等腦病理可能是MI后CI的發(fā)病機(jī)制，但更多明確詳盡的機(jī)制仍亟待探索。老年人MI后，特別是合并CI的患者，發(fā)生再住院、死亡及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。CI對(duì)MI患者的治療效果及預(yù)后均產(chǎn)生重要影響。但由于評(píng)估方法、醫(yī)療環(huán)境等多因素的影響，臨床中很可能存在未被發(fā)現(xiàn)的CI患者，低估了患病率且影響了綜合治療效果的評(píng)價(jià)?；颊咻p度CI可能會(huì)影響醫(yī)師對(duì)急性MI的治療決策。在老年MI患者的治療決策中，應(yīng)結(jié)合認(rèn)知功能的因素，盡可能排除醫(yī)師自身的主觀因素，理解患者及家屬的偏好，對(duì)治療決策進(jìn)行綜合判斷，將有助于老年MI合并CI患者的預(yù)后及診療。