辛伐他汀對攜帶乙肝病毒的老年冠心病患者的療效

關(guān)樹英，張磊

(武警特色醫(yī)學(xué)中心藥劑科，天津 300162)

冠心病合并乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)攜帶者如果治療不當，會激活HBV的復(fù)制，導(dǎo)致HBV攜帶者進入肝炎活動期，加快肝硬化及肝衰竭的進程，甚至發(fā)展為重型肝炎而死亡[1，2]。因此，針對攜帶HBV的老年冠心病患者這一特殊人群，既要降脂、抗動脈粥樣硬化，又要抑制乙肝病毒脫氧核糖核酸(hepatitis B virus DNA，HBV DNA)復(fù)制，達到避免肝功能發(fā)生不可逆損害的目的[3]。有臨床研究證實，他汀類藥物治療冠心病可以顯著減少主要心血管事件的發(fā)生，如心源性猝死、急性心肌梗死、再發(fā)性心絞痛等，已成為該類患者降血脂的首選[4-6]。目前，關(guān)于辛伐他汀治療冠心病、高膽固醇血癥及預(yù)防心血管疾病的報道較多，但針對合并HBV攜帶的老年冠心病患者的治療則較少見。基于此，本研究用辛伐他汀治療攜帶HBV的老年冠心病患者，分析其對該類患者肝腎功能及臨床預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 研究對象

1.1 一般資料

選取2018年12月～2019年12月武警特色醫(yī)學(xué)中心收治的攜帶HBV的110例老年冠心病患者為研究對象，按照隨機數(shù)表法將患者分為2組。治療組55例，其中男30例，女25例，年齡65～80(70.31±5.22)歲；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓35例，糖尿病28例。對照組55例，其中男29例，女26例，年齡66～81(71.29±5.78)歲；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓37例，糖尿病27例。納入標準：(1)所有患者乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)、乙肝e抗原(hepatitis B virus e antigen，HBeAg)呈雙陽性，且HBV DNA≥1×106拷貝/ml；(2)冠心病診斷符合《臨床冠心病診斷與治療指南》[7]中的相關(guān)標準，且經(jīng)冠狀動脈造影證實；(3)HBV攜帶者診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的相關(guān)標準[8]；(4)初治，且治療前腎功能正常；(5)無辛伐他汀過敏史；(6)不合并其他類型肝炎的病毒性感染。排除標準：(1)既往有肝移植或失代償肝病；(2)合并腎功能異常；(3)對他汀類藥物不耐受或過敏。患者治療期間禁止服用可以增加辛伐他汀血濃度的藥物，入選患者及家屬均對研究內(nèi)容知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

2組患者入院后均對飲食、作息進行嚴格控制，并鼓勵其進行適當運動。對照組：給予西醫(yī)綜合治療，阿司匹林腸溶片(上海信誼百路達藥業(yè)有限公司，H31022475)口服，100 mg/次，1次/d；單硝酸異山梨酯緩釋片(山東齊都藥業(yè)有限公司，H20083577)口服，20 mg/次，2次/d；恩替卡韋膠囊(江西青峰藥業(yè)有限公司，H20130011)口服，0.5 mg/次，1次/d；合并其他疾病(如高血壓、糖尿病等)者給予相應(yīng)治療。治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀[山德士(中國)制藥有限公司，H20084486]20 mg，每晚1次，連續(xù)治療6個月。停藥后3個月進行隨訪，要求患者來本院門診進行復(fù)查。

1.3 觀察指標

(1)分別于治療前、治療3個月、治療6個月、隨訪時抽血檢查血脂水平[包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C]。(2)肝、腎功能應(yīng)用全自動生化分析儀(型號：Beckman au5800)。將肝損傷分為3度，輕度：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT) 40～120 U/L或總膽紅素(total bilirubin，TBIL)38～57 μmol/L；中度：ALT 121～200 U/L或TBIL 58～95 μmol/L；重度：ALT>200 U/L或TBIL>95 μmol/L。(3)乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)進行檢測。(4)HBV DNA載量采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)進行測定。(5)統(tǒng)計并記錄2組患者HBV DNA再激活率、治療方案的變更情況及腎損傷情況。腎小球濾過率估計值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60ml/(min·1.73m2)或出現(xiàn)微量白蛋白尿為腎功能損傷的判斷界限。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者血脂水平比較

2組患者治療前、治療3個月TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月、隨訪時TC、LDL-C水平低于治療前，HDL-C水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨訪時治療組TC、LDL-C水平明顯低于對照組，HDL-C水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其余指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 2組患者血脂水平比較

2.2 2組患者肝損傷程度比較

治療組中27例肝功能正常，16例輕度損傷，9例中度損傷，3例重度損傷；對照組35例肝功能正常、10例輕度損傷、9例中度損傷、1例重度損傷，2組患者肝功能損傷程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.479，P<0.05)。

2.3 2組患者血清HBV DNA載量情況比較

組內(nèi)比較，治療組不同時點血清HBV DNA載量依次降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=18.652，P<0.05)；對照組不同時點血清HBV DNA載量略升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.000，P>0.05)。組間比較，治療前2組患者血清HBV DNA載量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月、治療6個月、隨訪時治療組HBV DNA載量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表2)。血清HBV DNA載量的PCR結(jié)果詳見圖1。

表2 2組患者血清HBV DNA載量情況比較

圖1 PCR法檢測血清HBV DNA的擴增曲線Figure 1 PCR detection of serum HBV DNA amplificationA: amplification curve (the curve unmarked with arrow refers to sample amplification curve); B: electrophoresis diagram. (1: unlabeled HBV DN0A fragment; 2: dig-labeled HBV DNA fragment; M: DNA marker). RCP: polymerase chain reaction; HBV DNA: hepatitis B virus DNA.

2.4 2組患者HBV DNA再激活及預(yù)后情況比較

隨訪時，治療組HBV DNA再激活率為7.27%(4/55)，明顯低于對照組[45.45%(25/55)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=20.651，P=0.000)；治療組預(yù)后結(jié)果(重型肝炎1例，死亡0例)明顯優(yōu)于對照組(重型肝炎9例，死亡4例),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.786，P=0.001)。

2.5 2組患者治療方案的變更情況及腎功能損傷情況比較

治療組中7例變更治療方案，45例維持治療方案，3例終止治療方案；對照組16例變更治療方案、33例維持治療方案、6例終止治療方案，2組患者治療方案的變更情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.491，P<0.05)。治療組中2例出現(xiàn)腎功能損害，對照組中8例出現(xiàn)腎功能損害，2組患者腎損害情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.750，P>0.05)。

3 討 論

我國是心血管疾病和乙型肝炎雙重感染的高發(fā)病率國家之一。他汀類藥物治療冠心病益處頗多，每增加一倍劑量可使LDL-C下降5%～6%[9，10]。目前他汀類藥物主要用于丙肝、非酒精性脂肪肝、原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的治療[11-13]，現(xiàn)有文獻關(guān)于合并乙型病毒性肝炎的冠心病患者應(yīng)用他汀類藥物安全治療的報道較少[14]。在攜帶HBV的老年冠心病患者治療中，藥物性肝損害的后果往往很嚴重，即使停止相關(guān)藥物，患者的死亡率也可高達10%～50%[15]。在臨床中，該類患者常接受西醫(yī)綜合治療，但長期、大量、多種肝毒性藥物容易引起肝損害，因此本研究旨在評估攜帶HBV的老年冠心病患者服用辛伐他汀的安全性。

關(guān)于辛伐他汀對攜帶HBV的老年冠心病患者血脂的影響，本研究結(jié)果顯示，2組患者治療3個月、隨訪時TC、LDL-C水平低于治療前，HDL-C水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；隨訪時治療組TC、LDL-C水平明顯低于對照組，HDL-C水平明顯高于對照組(P<0.05)。隨訪時2組患者LDL-C<2.6 mmol/L，已達到《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[16]中的治療目標，降脂效果顯著。分析原因，辛伐他汀是3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A，HMG-CoA)抑制劑，而HMG-CoA是肝細胞合成膽固醇的限速酶，抑制了HMG-CoA就可以有效降低冠心病患者的血脂水平。Giral等[17]收集了2012～2014年≥75歲、既往無心血管病史、2年內(nèi)服用過他汀類藥物的120 173例冠心病患者資料，發(fā)現(xiàn)停用他汀類藥物的受試者心血管事件會增加33%左右。側(cè)面說明他汀類藥物在老年冠心病患者中應(yīng)用可改善長期預(yù)后，與本文結(jié)果一致。對于辛伐他汀對攜帶HBV的老年冠心病患者肝功能的影響，本研究結(jié)果顯示，2組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明辛伐他汀并未增加肝損害。本研究還發(fā)現(xiàn)，從組內(nèi)看，治療組不同時點血清HBV DNA載量依次降低(P<0.05)；從組間看，治療3個月、6個月、隨訪時治療組HBV DNA載量明顯低于對照組(P<0.05)，說明辛伐他汀可有效抑制HBV DNA的復(fù)制，減少HBV DNA水平，緩解肝細胞的病理改變，有效減輕該類患者的肝損害，與Li等[18]報道一致。還有文獻指出，HBV攜帶者抗結(jié)核治療時HBV DNA水平越高肝損害越重，因此抑制及清除HBV可以避免肝損害的發(fā)生[19]。劉培軍等[20]研究證實了辛伐他汀通過抑制肝癌細胞系HepG2.2.15細胞中微小染色體維持蛋白7(minichromosome maintenance-7，MCM7)表達水平，從而抑制了該細胞中HBV的復(fù)制，阻滯細胞周期進程。由于辛伐他汀具有很強的抗乙肝病毒活性的作用，為臨床制備抑制乙肝病毒藥物提供了新的有效方法。關(guān)于辛伐他汀對攜帶HBV的老年冠心病患者預(yù)后的影響，本研究結(jié)果顯示，治療組HBV DNA再激活率明顯低于對照組，說明辛伐他汀可抑制HBV再激活。此外，由于老年人腎功能較差，容易發(fā)生腎功能損傷，而辛伐他汀具有腎功能保護機制[21]，因此辛伐他汀對攜帶HBV的老年冠心病患者治療安全性較好。

綜上所述，針對攜帶HBV的老年冠心病患者應(yīng)用辛伐他汀治療，降脂效果佳，不增加肝腎損傷，可以抑制HBV DNA的復(fù)制及降低HBV DNA的再激活率。