老年性骨質(zhì)疏松癥患者衰弱狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響

王鵬，張萍，王青*，孫麗莉，李崇新，張清，符琳琳，楊卉，李華，王麗軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院：1老年醫(yī)學(xué)科，3放射科，北京 100038；2北京積水潭醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京100035)

骨質(zhì)疏松是一種與增齡相關(guān)的骨骼疾病，隨著我國人口老齡化日趨嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松已經(jīng)成為我國面臨的重要公共健康問題[1]。衰弱是老年人群常見的臨床綜合征，其核心是與老化有關(guān)的生理儲(chǔ)備和多系統(tǒng)功能下降，導(dǎo)致機(jī)體易損性增加、抗應(yīng)激能力減退，衰弱老人經(jīng)歷外界較小的刺激即可導(dǎo)致一系列不良事件的發(fā)生[2]。在老年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者中發(fā)生衰弱是否會(huì)增加再入院、死亡等臨床不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)有待于進(jìn)一步研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采取前瞻性隊(duì)列研究，主要終點(diǎn)事件為再入院及死亡。納入2017年1月至2019年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院綜合科住院的骨質(zhì)疏松患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)根據(jù)雙光能骨密度儀檢查符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨密度檢查T值<-2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；(3)無長期服用類固醇激素、雌激素、抗癲癇藥和鈣劑等影響骨代謝的藥物史；(4)臨床檢查除外繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重的內(nèi)外科急、危、重癥以及精神疾?。?2)各種影響代謝的急性及慢性疾病(如糖尿病、甲狀腺疾病、嚴(yán)重腎病、人工絕經(jīng)及早絕經(jīng)等)；(3)不能交流，無法配合完成老年評(píng)估的患者。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 記錄患者性別、年齡、病史、診斷及聯(lián)合用藥情況。測(cè)量患者身高和體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。根據(jù)入院前3個(gè)月規(guī)律服藥的種類，確定潛在不適當(dāng)用藥(potentially inappropriate medications,PIM)種類。入院后24～72 h完成老年綜合評(píng)估，包括衰弱狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)、日?；顒?dòng)能力及認(rèn)知功能評(píng)估。

1.2.2 老年綜合評(píng)估及工具 (1)衰弱評(píng)估。目前衰弱評(píng)估沒有金標(biāo)準(zhǔn)，臨床衰弱量表(clinical frailty scale，CFS-09)是根據(jù)加拿大健康和老齡化研究分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)確定的在衰弱指數(shù)量表上發(fā)展而來的評(píng)估老年衰弱的準(zhǔn)確、可靠且敏感的指標(biāo)，將患者按照功能狀況分為1～9[3]，其中1為非常健康，9為終末期。CFS結(jié)果分為5組:非衰弱組(CFS 1～3)、脆弱易損傷組(CFS 4)、輕度衰弱組(CFS 5)、中度衰弱組(CFS 6)、重度衰弱組(CFS≥7)。本研究將CFS≥5定為衰弱。(2)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查。營養(yǎng)篩查工具使用簡易營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(short-form mini-nutritional assessment，MNA-SF)量表，包括6個(gè)項(xiàng)目：過去3個(gè)月內(nèi)食物攝入、食欲情況、體質(zhì)量變化、活動(dòng)能力、是否有急性疾病或受到心理創(chuàng)傷、精神心理問題及BMI。每項(xiàng)分?jǐn)?shù)0～2或3分不等，滿分為14分。總分在12～14分為正常營養(yǎng)狀況，8～11分為有營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，0～7分為營養(yǎng)不良[4]。(3)日常生活能力評(píng)估。日常生活活動(dòng)能力分別采用Katz日常生活活動(dòng)量表(Katz activities daily living, Katz-ADL)[5]進(jìn)行評(píng)定。Katz-ADL共6個(gè)條目：洗澡、穿衣、上廁所、吃飯、自身移動(dòng)及大小便自控能力，總分6分。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：6分為完全獨(dú)立，條目中至少有l(wèi)項(xiàng)不能完成定義為ADL受損。(4)認(rèn)知功能評(píng)估。采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)[6]評(píng)估患者的認(rèn)知功能，總分30分。根據(jù)患者文化程度劃界：文盲≤17分，小學(xué)文化≤20分，中學(xué)及以上文化≤24分。(5)共病評(píng)估工具。查爾森共病指數(shù)：Charlson等[7]于1987年參考不同疾病對(duì)患者1年死亡率的相對(duì)危險(xiǎn)度開發(fā)了查爾森共病指數(shù)(Charlson comorbidity index，CCI)，并隨后加入了對(duì)年齡因素的評(píng)估。CCI 包括疾病評(píng)估、嚴(yán)重程度評(píng)估及評(píng)分系統(tǒng)，其中疾病評(píng)估包括 19 項(xiàng)疾病，嚴(yán)重程度評(píng)估則是根據(jù)其嚴(yán)重程度分別賦權(quán)重1、2、3、6分。CCI根據(jù)年齡調(diào)整計(jì)分，自50～59歲開始計(jì)1分，每增加10歲增加1分。(6)合理用藥判定工具。PIM判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國老年醫(yī)學(xué)會(huì)老年人潛在不適當(dāng)用藥Beers標(biāo)準(zhǔn)(2015版)[8]確定患者服用PIM種類。

1.2.3 患者分組 根據(jù)衰弱評(píng)估結(jié)果分組：(1)衰弱組121例(CFS≥5)和非衰弱組106例(CFS<5)；(2)中度以上衰弱組64例(CFS≥6)和輕度衰弱及非衰弱組163例(CFS<6)。

1.3 隨訪

出院后進(jìn)行隨訪，隨訪截止2018年12月。每3個(gè)月電話、門診或入戶隨訪，記錄患者不良健康結(jié)局，包括再入院及全因死亡。再入院定義為非計(jì)劃性再入院，如果1年內(nèi)多次住院只記錄第1次住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 入組患者基本情況

本研究共入組患者246例，隨訪1～3(1.8±0.7)年，隨訪期間失訪19例，最終納入患者227例。其中男性117例，女性110例；年齡67～100(85.1±5.0)歲。衰弱患者121例(53.3%)，營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)87例(38.3%)，獨(dú)居34例(15.0%)；診斷疾病數(shù)4～25[12(9,15)]種；CCI分?jǐn)?shù)2～13[7(6,9)]分；臨床用藥中存在PIM患者89例(83.8%)。

2.2 2組患者臨床資料比較

衰弱組中年齡、CCI、口服藥種類、服用PIM的人數(shù)和平均每人服用PIM種類、存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)、認(rèn)知功能障礙、ADL受損均高于非衰弱組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；2組患者性別、BMI、是否獨(dú)居、疾病數(shù)量及是否服用維生素D方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05；表1)。

表1 2組患者臨床資料比較

2.3 骨質(zhì)疏松伴衰弱分組與再入院、死亡的相關(guān)性

Cox回歸分析結(jié)果顯示，在校正年齡、共病及潛在不適當(dāng)用藥因素后，衰弱狀態(tài)(CFS≥5)對(duì)終點(diǎn)事件無明顯影響(表2)。

表2 CFS≥5的衰弱狀態(tài)與健康結(jié)局的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

將衰弱分組進(jìn)一步限制為中度以上衰弱組(CFS≥6)和輕度衰弱及非衰弱組(CFS<6)，校正年齡、共病及潛在不適當(dāng)用藥因素后，中度以上衰弱組(CFS≥6)的全因死亡及再入院風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05；表3)。

表3 CFS≥6的衰弱狀態(tài)與健康結(jié)局的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

3 討 論

老年患者為骨質(zhì)疏松和衰弱的高發(fā)人群，年齡、肌肉減少癥、缺乏體育活動(dòng)、低體質(zhì)量和吸煙等因素是骨質(zhì)疏松和衰弱共同的危險(xiǎn)因素[9,10]。盡管存在共同的危險(xiǎn)因素和生物學(xué)途徑，但衰弱與骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系尚不清楚[11]。老年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是一種退行性變，引起軀體功能下降，日常生活能力受限，可表現(xiàn)為容易疲勞、步速減慢、肌力差、體質(zhì)量降低及低體能等[12]，營養(yǎng)因素特別是維生素D的缺乏也是老年性骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素[13]，這些特點(diǎn)也會(huì)加重老人衰弱的傾向。由于老年性骨質(zhì)疏松癥患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)較高，促使患者產(chǎn)生嚴(yán)重的怕跌倒的心理[14]，而這種心理狀態(tài)也會(huì)使老年人減少日常活動(dòng)及鍛煉，使肌肉量和肌力降低，進(jìn)一步增加了患者的衰弱程度。Sternberg等[15]對(duì)235例社區(qū)老年婦女(平均年齡77.6歲)觀察隨訪1年后發(fā)現(xiàn)衰弱患者的骨密度明顯低于非衰弱患者，說明虛弱狀態(tài)也可以預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于衰弱增加骨質(zhì)疏松患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究中，Ensrud等[16]通過對(duì)6 724例老年婦女骨質(zhì)疏松性骨折的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、健康狀況、醫(yī)療條件、功能狀態(tài)、抑郁癥狀、認(rèn)知功能和骨密度等因素后,衰弱狀態(tài)會(huì)增加患者死亡(HR=1.82, 95%CI1.56～2.13)、跌倒(HR=1.38,95%CI1.02～1.88)和髖部骨折(HR=1.40,95%CI1.03～1.90)風(fēng)險(xiǎn)。

處于衰弱狀態(tài)的老年人可以有疲勞、無法解釋的體質(zhì)量下降、跌倒、譫妄及波動(dòng)性失能等表現(xiàn)。目前衰弱診斷沒有金指標(biāo)，但使用衰弱評(píng)估工具能夠識(shí)別衰弱及預(yù)測(cè)結(jié)局。關(guān)于臨床常用的衰弱的評(píng)估工具有多種，其中衰弱指數(shù)(frailty index，F(xiàn)I)能很好評(píng)估老年人衰弱程度，預(yù)測(cè)臨床預(yù)后，廣泛應(yīng)用于臨床研究，但因其評(píng)估項(xiàng)目較多，需要專業(yè)人員進(jìn)行評(píng)估[17]。CFS-09是在FI基礎(chǔ)上發(fā)展而來的準(zhǔn)確、可靠且敏感的指標(biāo)，適用于住院患者的評(píng)估，已有研究顯示，CFS和FI模型的相關(guān)系數(shù)約為0.8[3]，按照功能狀況將患者分為9級(jí)，易于臨床應(yīng)用。本團(tuán)隊(duì)曾對(duì)老年住院患者應(yīng)用多種衰弱評(píng)估工具進(jìn)行出院后死亡預(yù)測(cè)的比較，結(jié)果顯示CFS-09確定的衰弱組(CFS≥5)出院后死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。本研究顯示骨質(zhì)疏松患者輕度及以上衰弱組(CFS≥5)年齡、共病、潛在不適當(dāng)用藥明顯高于非衰弱組，但在隨訪過程中并未顯示出死亡和再入院結(jié)局的明顯差異，考慮這一差異與本研究的入組人群為住院老年性骨質(zhì)疏松癥患者有關(guān)。骨質(zhì)疏松患者更容易出現(xiàn)軀體功能下降，日常生活能力受限，不同的衰弱等級(jí)對(duì)死亡再入院結(jié)局影響需要進(jìn)一步研究。在校正年齡、共病及潛在不適當(dāng)用藥因素后，中度以上衰弱組(CFS≥6)的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的3.260倍、再入院風(fēng)險(xiǎn)為1.727倍。而輕度及以上衰弱(≥5級(jí))狀態(tài)對(duì)老年性骨質(zhì)疏松癥患者死亡和再入院無明顯影響，CFS-09中的5級(jí)確定的輕度衰弱是指老年人明顯的動(dòng)作緩慢，工具性日常生活活動(dòng)需要幫助，此狀態(tài)會(huì)進(jìn)一步削弱患者獨(dú)自在外購物、行走、備餐及干家務(wù)活的能力。而6級(jí)中度衰弱是指所有的室外活動(dòng)均需要幫助，在室內(nèi)上下樓梯，洗澡需要幫助，可能穿衣服也會(huì)需要一定限度的輔助[18]。兩種衰弱等級(jí)的明顯區(qū)別在于中度以上衰弱患者在所有室外活動(dòng)以及洗澡等基本能力上的缺失，這些功能的缺失正是骨質(zhì)疏松患者跌倒的高危因素，也是骨質(zhì)疏松患者死亡、再入院的危險(xiǎn)因素。類似報(bào)道也證實(shí)，與衰弱相關(guān)的跌倒和肌力量下降會(huì)明顯增加骨折和隨之而來的死亡風(fēng)險(xiǎn)[19-21]。

衰弱并不是衰老過程中不可避免的結(jié)果，衰弱通過突發(fā)事件使身體功能螺旋式下降，但潛在可逆，早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)能逆轉(zhuǎn)衰弱的進(jìn)程[22]。針對(duì)衰弱狀態(tài)對(duì)骨質(zhì)疏松患者的不良健康結(jié)局影響，臨床工作中要重視對(duì)老年患者進(jìn)行及早衰弱篩查和評(píng)估，對(duì)衰弱狀態(tài)進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)，控制患者衰弱狀態(tài)在中度衰弱以下，以減少骨質(zhì)疏松患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于衰弱的預(yù)防和治療尚處于初步探索階段，特異性干預(yù)衰弱的臨床試驗(yàn)較少，但其早期干預(yù)十分重要，中度衰弱的老年人對(duì)干預(yù)反應(yīng)良好，而重度衰弱患者的干預(yù)效果不佳。衰弱干預(yù)方法中包括運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)、共病和多重用藥等措施，而其中部分措施與骨質(zhì)疏松治療措施是相同的，例如在原發(fā)骨質(zhì)疏松治療指南中基礎(chǔ)治療措施包括：加強(qiáng)營養(yǎng)、均衡膳食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)及改善力量等具體措施。在此基礎(chǔ)上也強(qiáng)調(diào)了包括抗阻運(yùn)動(dòng)的康復(fù)療法[1]。而衰弱評(píng)估與干預(yù)中國專家共識(shí)[18]中同樣強(qiáng)調(diào)營養(yǎng)干預(yù)補(bǔ)充能量或蛋白質(zhì)、維生素D能改善營養(yǎng)不良衰弱老年人的體質(zhì)量下降，降低病死率，而阻抗運(yùn)動(dòng)是預(yù)防及治療衰弱狀態(tài)的有效措施。值得注意的是，在老年衰弱人群中，即使最衰弱的老年人也可以從任何可耐受的體力活動(dòng)中獲益。正是因?yàn)楣琴|(zhì)疏松和衰弱有類似的干預(yù)方法，日本學(xué)者通過4年的觀察發(fā)現(xiàn)，在加強(qiáng)對(duì)骨質(zhì)疏松的干預(yù)后，也可以減少患者衰弱的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

綜上，在住院老年原發(fā)骨質(zhì)疏松人群中，以CFS-09評(píng)估方法確定的中度及以上衰弱狀態(tài)可增加患者死亡和再入院風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)師應(yīng)重視骨質(zhì)疏松老年人的衰弱評(píng)估，在抗骨質(zhì)疏松治療同時(shí)盡早對(duì)衰弱狀態(tài)采取干預(yù)措施，減少患者死亡和再入院風(fēng)險(xiǎn)。