基于“中樞-外周-中樞”閉環(huán)干預(yù)系統(tǒng) 在腦卒中后手功能康復(fù)的研究進展

樊東　許文強　余秋華　羅煒樑

【摘要】 手功能是人類進行日常生活活動的重要基礎(chǔ)，而腦卒中后的手部運動功能恢復(fù)是康復(fù)醫(yī)學(xué)的一道難題。神經(jīng)調(diào)控及運動訓(xùn)練被視為腦卒中后運動功能康復(fù)的主要方法，腦卒中后經(jīng)過一些腦部刺激治療、腦機接口技術(shù)、鏡像療法、虛擬現(xiàn)實技術(shù)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激、功能性電刺激以及機器人上肢輔助訓(xùn)練等基于中樞-周圍神經(jīng)閉環(huán)的治療方式可有效促進大腦運動皮質(zhì)的興奮，促進神經(jīng)發(fā)育，增強患側(cè)肢體活動度。本綜述將以“中樞-外周-中樞”閉環(huán)系統(tǒng)為論點，通過文獻查閱，羅列出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)進行耦合干預(yù)療法的有效性的證據(jù)，為腦卒中后遺癥患者運動功能障礙的臨床治療提供一個更加優(yōu)化的借鑒。

【關(guān)鍵詞】 腦卒中 手功能障礙 中樞-外周聯(lián)合刺激療法

Research Progress of Hand Function Rehabilitation Based on “Central-peripheral-central” Closed-loop Intervention System after Stroke/FAN Dong， XU Wenqiang， YU Qiuhua， LUO Weiliang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： -165

[Abstract] Hand function is an important basis for human daily life activities， and the recovery of hand motor function after stroke is a difficult problem in rehabilitation medicine. Neuroregulation and motor training are regarded as the main methods of motor function rehabilitation after stroke， some treatment methods based on central peripheral nerve closed loop after stroke， such as brain stimulation therapy， brain computer interface technology， mirror therapy， virtual reality technology， repetitive transcranial magnetic stimulation， transcranial direct current stimulation， functional electrical stimulation and robot upper limb auxiliary training can effectively promote the excitation of cerebral motor cortex， promote nerve development and enhance the activity of affected limbs. This review will take the “central-peripheral-central” closed-loop system as the argument， and list the evidence of the effectiveness of the coupling intervention therapy between the central nervous system and the peripheral nervous system through literature review， so as to provide a more optimized reference for the clinical treatment of motor dysfunction in patients with stroke sequelae.

[Key words] Stroke Hand dysfunction Central-peripheral combination stimulation therapy

First-author’s address： Department of Rehabilitation， Guangzhou Xinhua University， Guangzhou 510520， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.039

腦卒中是嚴重危害人類健康的重大慢性非傳染性疾病，研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟負擔(dān)五大特點，隨著我國城鎮(zhèn)化進程及人口老齡化的加快，腦卒中的發(fā)病人數(shù)不斷增加[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全世界每年有570萬人因腦卒中而死亡[2]。卒中后存活者大概率會出現(xiàn)不同程度的偏身感覺和運動功能障礙[3]，約80%的患者會出現(xiàn)運動障礙，包括上下肢失去運動能力，手部失去精細活動功能，其中55%～75%的卒中患者往往會在發(fā)病3個月后依然存在不同程度的上肢運動功能障礙[4]，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量和社會參與能力下降，給家庭以及社會帶來沉重負擔(dān)。研究表明，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）的直接刺激療法可增強腦卒中后康復(fù)過程中運動功能區(qū)的神經(jīng)可塑性，從而提升腦卒中患者的運動功能[5]。PNS刺激可以通過傳入通路影響CNS，并且一些PNS刺激方案，如神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）、功能性電刺激（functional electrical stimulation，F(xiàn)ES）等專門設(shè)計用于誘導(dǎo)皮質(zhì)可塑性。所以，在單一干預(yù)的基礎(chǔ)上，將二者的有效作用點進行有機融合，從而達到一種“效果疊加”的“閉環(huán)”模式的信息反饋，最終在患者特定腦區(qū)激活的同時，會對周圍神經(jīng)系統(tǒng)進行重塑和提升，對患者的手功能的恢復(fù)起到更加良好的促進作用。

1 CNS與PNS聯(lián)合刺激

在“中樞-外周-中樞”閉環(huán)系統(tǒng)的體系中，單方面使用CNS刺激或PNS刺激對腦卒中患者的運動中樞系統(tǒng)或周圍神經(jīng)運動系統(tǒng)的恢復(fù)有所幫助[6]，CNS干預(yù)旨在刺激目標腦區(qū)，提高腦區(qū)對肢體操控的功能，并且對神經(jīng)突觸的可塑性進行激活，從而提高患者的功能恢復(fù)效果;而PNS干預(yù)則是通過對肢體的控制訓(xùn)練，對中樞進行反饋，從而促進中樞神經(jīng)的可塑性和神經(jīng)支配作用。若將CNS刺激作為主要干預(yù)手段，而PNS刺激用作輔助干預(yù)，在對中樞系統(tǒng)運動功能區(qū)重塑的同時外周上的運動也在恢復(fù)，這樣可能會使患者的運動功能恢復(fù)得到提升。目前，已有多項研究對中樞-周圍神經(jīng)耦合療法的成功提供了證據(jù)[7-10]。

1.1 經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合功能性電刺激 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct-current stimulation，tDCS）是一種非侵入性的腦刺激方法，可以改變皮層活動和興奮性，促進相應(yīng)腦區(qū)重塑，從而改善運動功能的潛力[11-14]。目前，有多項研究表明FES可導(dǎo)致脊髓和皮質(zhì)神經(jīng)回路的短期和長期神經(jīng)生理學(xué)變化[15-16]。將tDCS與FES聯(lián)合起來用于提高患側(cè)神經(jīng)可塑性已成為一種新的研究趨勢。朱琳等[17]在傳統(tǒng)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上進行tDCS聯(lián)合FES與單純tDCS對照試驗，治療前后組間比較顯示，tDCS聯(lián)合FES組的Fugl-Meyer評估上肢測試（Fugl-Meyer assessment upper extremity，F(xiàn)MA-UE）等量表的評分明顯優(yōu)于單純tDCS組，表明tDCS聯(lián)合FES有助于腦卒中患者手功能的恢復(fù)，且效果更明顯。努爾加依·沙黑窩拉等[18]對3例腦卒中后處于穩(wěn)定期的偏癱患者進行tDCS聯(lián)合FES治療，治療后患者的FMA-UE等評分均有明顯提高，經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）評估提示在干預(yù)后健側(cè)大腦皮質(zhì)內(nèi)易化減少，皮質(zhì)內(nèi)抑制提高，表明其聯(lián)合治療方法對穩(wěn)定期患者上肢運動功能康復(fù)的干預(yù)有一定的效果。在FES治療期間，軀體感覺皮層的激活可以通過皮質(zhì)-皮質(zhì)和/或小腦-丘腦-皮質(zhì)連接傳遞到運動皮質(zhì)區(qū)域[15]，當(dāng)tDCS應(yīng)用于對側(cè)初級運動皮層區(qū)時，與FES的外周刺激發(fā)出的信號相結(jié)合，并再次作用于外周，這種“中樞-外周-中樞”閉環(huán)傳遞效果可能會對皮質(zhì)脊髓興奮性促進作用更大[19]。

1.2 經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合虛擬現(xiàn)實訓(xùn)練 tDCS在改善亞急性缺血性腦卒中患者運動功能期間，對神經(jīng)可塑性方面的調(diào)節(jié)有較好的療效，而虛擬現(xiàn)實技術(shù)（virtual reality，VR）在改善皮質(zhì)可塑性并促進神經(jīng)重組中通過增加反饋來達到效果。Peng等[20]對19項研究中VR治療與常規(guī)治療進行對照試驗，與常規(guī)治療相比，患者的運動功能略有改善，因此，VR可以代替常規(guī)治療用作中樞系統(tǒng)干預(yù)手段中的輔助干預(yù)。所以，tDCS聯(lián)合VR干預(yù)在提高手部功能方面優(yōu)越于單一干預(yù)方法。Kim等[21]通過對比健康志愿者和亞急性期腦卒中患者在4 d內(nèi)進行4種不同條件下的運動期間和運動之后的皮質(zhì)脊髓興奮性，得出tDCS后VR運動訓(xùn)練的綜合效果是協(xié)同作用，這種作用對皮質(zhì)脊髓的促進效果更明顯。皮質(zhì)脊髓興奮性增加的機制可能是陽極tDCS的皮層興奮作用、VR運動誘導(dǎo)的皮質(zhì)脊髓促進作用以及VR運動誘導(dǎo)下的皮質(zhì)抑制減少形成了“中樞-外周-中樞”閉環(huán)的干預(yù)效果，為腦刺激與VR運動訓(xùn)練相結(jié)合以促進腦卒中后恢復(fù)的概念提供了支持。Llorens等[22]在常規(guī)物理療法的基礎(chǔ)上加入tDCS聯(lián)合VR治療，結(jié)果顯示與單獨的傳統(tǒng)物理治療相比，F(xiàn)AM-UE和Wolf運動功能測試（Wolf motor function test，WMFT）顯示，tDCS和VR組成的聯(lián)合干預(yù)方法對個體的運動功能產(chǎn)生了更有效的改善，可能與對同側(cè)運動皮層的陽極刺激以及VR訓(xùn)練任務(wù)和隨后參與物理治療形成了“中樞-外周-中樞”閉環(huán)的干預(yù)效果有關(guān)。tDCS與VR訓(xùn)練的聯(lián)合對運動功能改善、患者的良好接受度和對患者提供長期治療收益的潛力提供支持。研究證明tDCS聯(lián)合VR訓(xùn)練能促進患者運動功能的恢復(fù)，其機制可能與在進行tDCS激活中樞系統(tǒng)時，加入VR訓(xùn)練可通過外周神經(jīng)元將興奮傳遞至中樞運動皮層使其得到主動激活，并使tDCS對中樞的刺激反饋于外周神經(jīng)，從而形成“中樞-外周-中樞”閉環(huán)刺激，使中樞和外周神經(jīng)同時得到重塑。當(dāng)然，目前仍缺乏對腦功能恢復(fù)機制的確鑿證據(jù)，但可以通過核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）對患者腦功能恢復(fù)機制進行進一步分析說明。

1.3 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合虛擬現(xiàn)實訓(xùn)練 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種是非侵入性腦刺激治療技術(shù)，通過線圈在顱外特定部位產(chǎn)生脈沖磁場作用于顱內(nèi)，誘導(dǎo)運動皮層的興奮性變化，起到改善病灶供血，促進皮質(zhì)神經(jīng)重構(gòu)的作用[23-24]。Li等[25]通一項153例患者的試驗證明rTMS可以改善腦梗死患者的上肢運動功能。但根據(jù)其他研究結(jié)果顯示，rTMS需要聯(lián)合其他有效手段以增強對偏癱患者肢體功能恢復(fù)的治療效果[26-27]。Zheng等[28]通過一項112名受試者參與的試驗探究低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF-rTMS）聯(lián)合VR對腦卒中后患者上肢功能的影響，結(jié)果顯示LF-rTMS聯(lián)合VR治療4周后患者FMA-UE和WMFT顯著增加，其機制與rTMS對皮層興奮性的中樞性調(diào)節(jié)以及VR提供的直接視覺和聽覺反饋相結(jié)合，起到“中樞-外周-中樞”閉環(huán)刺激的效果，從而突破單一治療對其自身的局限性有關(guān)。崔海超等[29]在一項隨機對照試驗中，對實驗組在給予常規(guī)康復(fù)治療和VR的基礎(chǔ)上給予患者健側(cè)M1區(qū)低頻rTMS刺激。Brunnstrom分期、FMA-UE評分、改良Barthel指數(shù)（modified Barthel index，MBI）以及簡易上肢功能評定量表（simple test for evaluating hand function，STEF）比較顯示，在常規(guī)康復(fù)的基礎(chǔ)上，rTMS聯(lián)合VR對腦卒中患者上肢運動功能和日常生活能力有顯著的改善作用。其作用機制可能是rTMS對健側(cè)大腦初級運動皮層區(qū)的低頻刺激促進半球的平衡，VR的視覺聽覺反饋下的重復(fù)運動訓(xùn)練誘導(dǎo)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑，形成一套“中樞-外周-中樞”閉環(huán)激活系統(tǒng)，提高腦卒中后的運動功能的恢復(fù)。

1.4 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激 rTMS是一種非侵入性程序，可改變大腦皮層的興奮性，調(diào)節(jié)中樞大腦皮層感覺運動區(qū)的功能，同時聯(lián)合NMES刺激促進外周神經(jīng)的激活。可能會對患者的運動功能起到更好的作用。Tosun等[30]通過一項隨機對照試驗，將rTMS與NMES聯(lián)合干預(yù)和單純rTMS干預(yù)進行對比，在FMA-UE等評分結(jié)果來看，聯(lián)合干預(yù)組分數(shù)的變化>48%，而單一干預(yù)組的分數(shù)變化僅>40%。并且通過功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，F(xiàn)MRI）觀察到聯(lián)合干預(yù)組的患者在運動時患側(cè)半球M1區(qū)收到強信號激活，并且通過電信號反饋到佩戴NMES的患側(cè)手，引起外周神經(jīng)元的去極化，隨后引發(fā)肌肉收縮，并刺激傳入感官神經(jīng)纖維，作用于中樞皮層。因此，通過“中樞-外周-中樞”閉環(huán)激活，使患者的運動皮層的組織變化得到改善。此試驗證明了與rTMS相結(jié)合的NMES可以用于腦卒中后恢復(fù)中度和嚴重的運動功能中，并且可以作為上肢、手功能恢復(fù)訓(xùn)練中的額外療法。Koyama等[31]對15例腦卒中后手部中度或重度功能障礙的患者進行NMES與rTMS聯(lián)合干預(yù)療法，通過對每位患者進行NMES與rTMS同時刺激880次，并經(jīng)過FMA-UE等評估方式進行訓(xùn)練前后的療效評估。FMA-UE的得分從（23.3±12.4）分增加至（27.6±14.0）分。證明了rTMS與NMES聯(lián)合干預(yù)療法在卒中后手功能恢復(fù)中起到了較好的效果，且單獨的NMES和rTMS均不能提供足夠的有效性證據(jù)。MRI顯示通過聯(lián)合干預(yù)訓(xùn)練后患者的M1區(qū)得到明顯改善，這可能是“中樞-外周-中樞”閉環(huán)刺激的效果，rTMS與NMES耦合干預(yù)對患者中樞外周的影響的機制還需要進一步研究。NMES+rTMS聯(lián)合干預(yù)療法在國內(nèi)外學(xué)者的實驗中均存在實驗樣本量小，隨訪觀察的長久度不足等問題，rTMS+NMES的臨床實用性需要更多患者和更長時間的隨訪試驗證明。

1.5 腦機接口聯(lián)合功能性電刺激 FES與腦機接口技術(shù)（brain-computer interface，BCI）的集成已經(jīng)是一個良好發(fā)展的趨勢，這些設(shè)備可以將大腦信號轉(zhuǎn)換為控制命令。其機制是將BCI和FES設(shè)備的作用集成用于神經(jīng)康復(fù)，同時給予運動命令刺激以及由FES產(chǎn)生的運動感覺信息（本體感覺和軀體感覺）促進神經(jīng)系統(tǒng)的變化，從而引起自主運動恢復(fù)[32]。Jovanovic等[33]研究BCI-FES應(yīng)用于偏癱患者上肢、手功能的恢復(fù)的可行性中，通過對左上肢進行BCI-FES訓(xùn)練，隨后由FMA-UE等評估手段進行效果驗證，發(fā)現(xiàn)每項評估分數(shù)均顯示患者的功能有所提高，并且還提示，綜合的BCI-FES干預(yù)是作為慢性腦卒中的個體治療方式的可行手段。在2020年一項代表性薈萃分析中，介紹了BCI-FES應(yīng)用于大腦恢復(fù)層面上的的多種有效性[34]。BCI聯(lián)合FES的干預(yù)措施可能會創(chuàng)造新的途徑來生成神經(jīng)元命令并將其從皮層傳輸?shù)礁信d趣的肌肉，功能性運動的改善與受影響半球的皮質(zhì)激活增強有關(guān)。通過對比多項試驗得出：BCI聯(lián)合FES與單獨的FES相比，在產(chǎn)生功能變化和皮質(zhì)變化方面更有效。這種結(jié)合皮層激活和外周刺激的聯(lián)合干預(yù)療法可能會更好地誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性。持久的皮層重組（神經(jīng)可塑性）取決于同步下行（自愿運動與下運動神經(jīng)元）命令的能力和使用FES成功執(zhí)行預(yù)期任務(wù)的能力。所以，良好的周圍神經(jīng)刺激對中樞神經(jīng)起到了促進作用。Miao等[35]進行了一項BCI-FES聯(lián)合干預(yù)與FES單一干預(yù)的隨機對照試驗，通過對比兩組的FMA-UE實驗指標：聯(lián)合干預(yù)組的FMA-UE得分增加比率50%>對照組的增加比率37.5%;經(jīng)過12次訓(xùn)練后，聯(lián)合干預(yù)組的平均得分（23.0±11.4）分明顯高于單一干預(yù)組（21.5±10.0）分。結(jié)果表明，基于BCI-FES聯(lián)合干預(yù)的康復(fù)訓(xùn)練對腦卒中后上肢、手功能恢復(fù)的有效性比單獨使用FES訓(xùn)練更好。其機制在于重復(fù)的中樞和外周刺激，以特定的刺激間隔傳遞，對皮質(zhì)脊髓神經(jīng)的可塑性起著至關(guān)重要的作用。在未來，BCI-FES在臨床上的應(yīng)用以實現(xiàn)連續(xù)功能性任務(wù)控制（BCI-FET）為目標，同時基于潛在的皮層再器官化自適應(yīng)地修改神經(jīng)控制機制，從而實現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性，并最大限度地恢復(fù)神經(jīng)損傷個體的運動功能。

1.6 鏡像療法聯(lián)合周圍神經(jīng)電刺激 鏡像療法（mirror therapy，MT）已被廣泛用作腦卒中患者運動功能康復(fù)的有效干預(yù)措施并且鏡像療法可以成為慢性腦卒中幸存者提供一種簡單且低成本的治療替代方案。在周圍神經(jīng)電刺激方面已經(jīng)有許多實驗證明使用電刺激可降低短期內(nèi)肩關(guān)節(jié)脫位的風(fēng)險，結(jié)合主動收縮能更好地改善大腦神經(jīng)的可塑性并改善上肢、手部痙攣和運動范圍。從改善范圍的層面來看，同時應(yīng)用這兩種技術(shù)的神經(jīng)作用機制可以互補，因為鏡像療法需要執(zhí)行一項簡單任務(wù)，來誘導(dǎo)更多的神經(jīng)可塑性，在鏡像療法的同時通過添加由電刺激誘導(dǎo)的感官運動激活可能使干預(yù)更加有效。此外，電刺激可以促進對初級感官運動皮層的交感輸入的變化;鏡像療法提供的視覺反饋可以更好地刺激感官運動皮層，增加皮質(zhì)表達[36]。Schick等[37]為33例卒中手功能障礙患者進行雙邊肌電圖（electromyography，EMG）觸發(fā)多通道電刺激治療結(jié)合鏡像療法的對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在輕度偏癱患者中，聯(lián)合干預(yù)的FMA-UE評分更高且手功能恢復(fù)程度更好。提示鏡像療法與EMG觸發(fā)的多通道電刺激相結(jié)合，對急性腦卒中后較嚴重的手功能障礙患者具有積極的治療意義。根據(jù)目前的研究數(shù)據(jù)，不能排除研究中聯(lián)合治療的有益效果是否與鏡像錯覺有關(guān)。因此，需要進一步的隨機臨床試驗研究。

1.7 腦機接口聯(lián)合機器人手功能輔助訓(xùn)練 BCI聯(lián)合機器人輔助訓(xùn)練在目前已經(jīng)成為了諸多學(xué)者研究的方向。機器人輔助手部執(zhí)行高頻運動并伴有感覺反饋，已被證明是改善手部功能的重要因素[38]。機器人輔助系統(tǒng)可以輸入對預(yù)期運動的觸覺和本體感覺的反饋。其次，BCI能夠提供反饋，通過加強感覺運動回路中的感官方面來接收外周神經(jīng)的刺激傳導(dǎo)促進效能評估[39]，將這二者聯(lián)合可以恢復(fù)動作-感知耦合。但是，越來越多的研究證明，單純的機器人輔助的手功能訓(xùn)練與常規(guī)手功能作業(yè)治療訓(xùn)練相比并沒有比較突出的療效[40-42]。2019年柳葉刀雜志報道了一項具有代表性的研究：研究團隊比較了麻省理工學(xué)院機器人輔助訓(xùn)練以及基于重復(fù)功能任務(wù)實踐和常規(guī)護理的增強上肢治療（enhanced upper limb therapy，EULT）計劃的臨床效果，試驗完成后使用手臂動作調(diào)查測試表（action research arm test，ARAT）等進行評估，結(jié)果顯示，機器人輔助訓(xùn)練并沒有改善上肢及手功能[43]。所以這也為后來BCI聯(lián)合機器人輔助訓(xùn)練的方法提供了有力建議。Ramos-murguialday等[44]將BCI與機器人輔助手功能訓(xùn)練進行聯(lián)合干預(yù)（干預(yù)組），與BCI聯(lián)合常規(guī)物理治療訓(xùn)練的干預(yù)（對照組）進行比較，發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的FMA評分比對照組提高得更多，BCI可用作啟動干預(yù)，以促進感覺運動皮層網(wǎng)絡(luò)的興奮性，從而最大限度地提高后續(xù)治療的效果。此外，BCI系統(tǒng)可用于通過將皮質(zhì)激活與使用機器人輔助訓(xùn)練驅(qū)動中樞神經(jīng)可塑性的有效反饋配對來促進外周神經(jīng)的可塑，形成一種閉環(huán)的脊髓通路傳遞模式，從而增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性。這也為腦機接口聯(lián)合機器人輔助訓(xùn)練的有效性提供了有力證據(jù)。在未來，需要增加一些控制條件來區(qū)分基于BCI的意志訓(xùn)練和純機器人輔助訓(xùn)練帶來的效果。

2 總結(jié)

中樞周圍聯(lián)合會比單一的中樞刺激或周圍刺激更有效。這種聯(lián)合治療方法對單一治療的局限性進行了補充，效果比較顯著，由于CNS與PNS單獨治療方法較多，這也為聯(lián)合治療提供了更多的思路。由于對其產(chǎn)生的生理效應(yīng)還未完全了解，進而存在較多的局限性。第一，代表性試驗少，并且試驗所選擇的樣本量也少影響了統(tǒng)計分析，從而可能影響了結(jié)果。其次，在試驗完成后立即進行了干預(yù)后測量，因此無法確定這些干預(yù)的持久性。所以，進一步的研究包括需要更多的受試者并對其進行長期跟蹤評估，才能更準確地解釋結(jié)果?？偠灾?，中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)合治療可能是上肢運動訓(xùn)練中一種很有前景的附加療法。需要對更多患者進行更長的隨訪時間作進一步研究，以確定其在卒中上肢運動康復(fù)中的有效性。

參考文獻

[1]《中國腦卒中防治報告2019》編寫組.《中國腦卒中防治報告2019》概要[J].中國腦血管病雜志，2020，17（5）：272-281.

[2] VIRANI S S，ALONSO A，BENJAMIN E J，et al.Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update： A Report From the American Heart Association[J/OL].Circulation，2020，141（9）：e139-e596.

[3] ROSA M C，MARQUES A，DEMAIN S，et al.Lower limb co-contraction during walking in subjects with stroke：A systematic review[J].J Electromyogr Kinesiol，2014，24（1）：1-10.

[4] SUBRAMANIAN S K，PRASANNA S S.Virtual Reality and Noninvasive Brain Stimulation in Stroke： How Effective Is Their Combination for Upper Limb Motor Improvement？—A Meta-Analysis[J].PM&R，2018，10（11）：1261-1270.

[5] DIMYAN M A，COHEN L G.Neuroplasticity in the context of motor rehabilitation after stroke[J].Nat Rev Neurol，2011，7（2）：76-85.

[6]賈杰.“中樞-外周-中樞”閉環(huán)康復(fù)——腦卒中后手功能康復(fù)新理念[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2016，31（11）：1180-1182.

[7] SATTLER V，ACKET B，RAPOSO N，et al.Anodal tDCS Combined With Radial Nerve Stimulation Promotes Hand Motor Recovery in the Acute Phase After Ischemic Stroke[J].Neurorehabil Neural Repair，2015，29（8）：743-754.

[8] SEO H G，LEE W H，LEE S H，et al.Robotic-assisted gait training combined with transcranial direct current stimulation in chronic stroke patients： A pilot double-blind， randomized controlled trial[J].Restor Neurol Neurosci，2017，35（5）：527-536.

[9] REMSIK A B，GJINI K，WILLIAMS L J，et al.Ipsilesional Mu Rhythm Desynchronization Correlates With Improvements in Affected Hand Grip Strength and Functional Connectivity in Sensorimotor Cortices Following BCI-FES Intervention for Upper Extremity in Stroke Survivors[J].Front Hum Neurosci，2021，15：725645.

[10] CHEN S，CAO L，SHU X，et al.Longitudinal Electroencephalography Analysis in Subacute Stroke Patients During Intervention of Brain-Computer Interface With Exoskeleton Feedback[J].Front Neurosci，2020，14：809.

[11] BRUNONI A R，AMADERA J，BERBEL B，et al.A systematic review on reporting and assessment of adverse effects associated with transcranial direct current stimulation[J].Int J Neuropsychopharmacol，2011，14（8）：1133-1145.

[12] BEAULIEU L D，BLANCHETTE A K，MERCIER C，et al.

Efficacy，safety，and tolerability of bilateral transcranial direct current stimulation combined to a resistance training program in chronic stroke survivors：A double-blind，randomized，placebo-controlled pilot study[J].Restor Neurol Neurosci，2019，37（4）：333-346.

[13] DAS S，HOLLAND P，F(xiàn)RENS M A，et al.Impact of Transcranial Direct Current Stimulation （tDCS） on Neuronal Functions[J].Front Neurosci，2016，10：550.

[14] FLEMING M K，THEOLOGIS T，BUCKINGHAM R，et al.

Transcranial direct current stimulation for promoting motor function in cerebral palsy：a review[J].J Neuroeng Rehabil，2018，15（1）：121.

[15] CARSON R G，BUICK A R.Neuromuscular electrical stimulation-promoted plasticity of the human brain[J].J Physiol，2021，599（9）：2375-2399.

[16] FIELD-FOTE E C.Electrical stimulation modifies spinal and cortical neural circuitry[J].Exerc Sport Sci Rev，2004，32（4）：155-160.

[17]朱琳，劉霖，宋為群，等.經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合手部功能生物反饋電刺激對卒中后手功能改善的影響[J].中國腦血管病雜志，2016，13（9）：449-454.

[18]努爾加依·沙黑窩拉，賈杰，張定國.經(jīng)顱直流電刺激結(jié)合功能性電刺激對腦卒中平臺期患者上肢運動功能康復(fù)影響的研究[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2017，32（9）：1000-1005.

[19] RIZZO V，TERRANOVA C，CRUPI D，et al.Increased transcranial direct current stimulation after effects during concurrent peripheral electrical nerve stimulation[J].Brain Stimul，2014，7（1）：113-121.

[20] PENG Q C，YIN L，CAO Y.Effectiveness of Virtual Reality in the Rehabilitation of Motor Function of Patients With Subacute Stroke： A Meta-Analysis[J].Front Neurol，2021，12：639535.

[21] KIM Y J，KU J，CHO S，et al.Facilitation of corticospinal excitability by virtual reality exercise following anodal transcranial direct current stimulation in healthy volunteers and subacute stroke subjects[J].J Neuroeng Rehabil，2014，11：124.

[22] LLORENS R，F(xiàn)UENTES M A，BORREGO A，et al.

Effectiveness of a combined transcranial direct current stimulation and virtual reality-based intervention on upper limb function in chronic individuals post-stroke with persistent severe hemiparesis：a randomized controlled trial[J].J Neuroeng Rehabil，2021，18（1）：108.

[23] KLOMJAI W，KATZ R，LACKMY-VALLEE A.Basic principles of transcranial magnetic stimulation （TMS） and repetitive TMS （rTMS）[J].Ann Phys Rehabil Med，2015，58（4）：208-213.

[24] KAKUDA W，ABO M，SASANUMA J，et al.Combination Protocol of Low-Frequency rTMS and Intensive Occupational Therapy for Post-stroke Upper Limb Hemiparesis：a 6-year Experience of More Than 1700 Japanese Patients[J].Transl Stroke Res，2016，7（3）：172-179.

[25] LI J，MENG X M，LI R Y，et al.Effects of different frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on the recovery of upper limb motor dysfunction in patients with subacute cerebral infarction[J].Neural Regen Res，2016，11（10）：1584-1590.

[26] TYC F，BOYADJIAN A.Plasticity of motor cortex induced by coordination and training[J].Clin Neurophysiol，2011，122（1）：153-162.

[27]楊劍，孟殿懷，邵中洋，等.高頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合鏡像治療對男性腦卒中患者上肢功能恢復(fù)的影響[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2018，40（2）：91-95.

[28] ZHENG C J，LIAO W J，XIA W G.Effect of combined low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation and virtual reality training on upper limb function in subacute stroke： a double-blind randomized controlled trail[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2015，35（2）：248-254.

[29]崔海超，翟宏偉，張明，等.虛擬現(xiàn)實技術(shù)聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦卒中偏癱患者上肢運動功能的影響[J].臨床與病理雜志，2017，37（11）：2439-2444.

[30] TOSUN A，TURE S，ASKIN A，et al.Effects of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation and neuromuscular electrical stimulation on upper extremity motor recovery in the early period after stroke： a preliminary study[J].Top Stroke Rehabil，2017，24（5）：361-367.

[31] KOYAMA S，TANABE S，WARASHINA H，et al.NMES with rTMS for moderate to severe dysfunction after stroke[J].Neuro Rehabilitation，2014，35（3）：363-368.

[32] DALY J J，WOLPAW J R.Brain-computer interfaces in neurological rehabilitation[J].Lancet Neurol，2008，7（11）：1032-1043.

[33] JOVANOVIC L I，KAPADIA N，LO L，et al.Restoration of Upper Limb Function After Chronic Severe Hemiplegia： A Case Report on the Feasibility of a Brain-Computer Interface-Triggered Functional Electrical Stimulation Therapy[J/OL].Am J Phys Med Rehabil，2020，99（3）：e35-e40.

[34] MILOSEVIC M，MARQUEZ-CHIN C，MASANI K，et al.Why brain-controlled neuroprosthetics matter： mechanisms underlying electrical stimulation of muscles and nerves in rehabilitation[J].Biomed Eng Online，2020，19（1）：81.

[35] MIAO Y，CHEN S，ZHANG X，et al.BCI-Based Rehabilitation on the Stroke in Sequela Stage[J].Neural Plast，2020（1）：1-10.

[36] HAMZEI F，LAPPCHEN C H，GLAUCHE V，et al.Functional plasticity induced by mirror training： the mirror as the element connecting both hands to one hemisphere[J].Neurorehabil Neural Repair，2012，26（5）：484-496.

[37] SCHICK T，SCHLAKE H P，KALLUSKY J，et al.Synergy effects of combined multichannel EMG-triggered electrical stimulation and mirror therapy in subacute stroke patients with severe or very severe arm/hand paresis[J].Restor Neurol Neurosci，2017，35（3）：319-332.

[38] STAUBLI P，NEF T，KLAMROTH-MARGANSKA V，et al.

Effects of intensive arm training with the rehabilitation robot ARMin II in chronic stroke patients： four single-cases[J].

J Neuroeng Rehabil，2009，6：46.

[39] VAN DOKKUM L，WARD T，LAFFONT I.Brain computer interfaces for neurorehabilitation-its current status as a rehabilitation strategy post-stroke[J].Ann Phys Rehabil Med，2015，58（1）：3-8.

[40] RODGERS H， BOSOMWORTH H， KREBS H I， et al. Robot-assisted training compared with an enhanced upper limb therapy programme and with usual care for upper limb functional limitation after stroke： the RATULS three-group RCT[J]. Health Technol Assess， 2020，24（54）：1-232.

[41] MEHRHOLZ J， HADRICH A， PLATZ T， et al. Electromechanical and robot-assisted arm training for improving generic activities of daily living， arm function， and arm muscle strength after stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2012（6）：D6876.

[42] FERNANDEZ-GARCIA C， TERNENT L， HOMER T M， et al.

Economic evaluation of robot-assisted training versus an enhanced upper limb therapy programme or usual care for patients with moderate or severe upper limb functional limitation due to stroke： results from the RATULS randomised controlled trial[J/OL].BMJ Open， 2021，11（5）：e42081.

[43] RODGERS H，BOSOMWORTH H，KREBS H I，et al.Robot assisted training for the upper limb after stroke （RATULS）：a multicentre randomised controlled trial[J].Lancet，2019，394（10192）：51-62.

[44] RAMOS-MURGUIALDAY A，BROETZ D，REA M，et al.

Brain-machine interface in chronic stroke rehabilitation： a controlled study[J].Ann Neurol，2013，74（1）：100-108.

（收稿日期：2021-11-22） （本文編輯：占匯娟）

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（81971224）;大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽國家級立項項目（202113902003）

①廣州新華學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)系 廣東 廣州 510520

②中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

通信作者：羅煒樑