脾臟剪切波彈性成像對(duì)需要治療的乙型肝炎肝硬化食管胃底靜脈曲張的無創(chuàng)評(píng)估

孫逸飛，張偉鵬，黃麗萍

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1.超聲科；2.普通外科，沈陽 110013）

肝硬化門靜脈高壓主要表現(xiàn)為脾功能亢進(jìn)、肝性腦病、腹水及食管胃底靜脈曲張（gastroesophageal varices，GOV）出血等，多數(shù)患者的主要死因?yàn)镚OV破裂出血［1］。約50%的肝硬化患者發(fā)生GOV，但發(fā)展至需要治療的食管胃底靜脈曲張（varices needing treatment，VNT）者僅占15%～25%［2］，故大部分胃鏡檢查的患者無GOV，或雖有GOV但暫無需預(yù)防性治療。現(xiàn)行的指南和共識(shí)［1，3］提出應(yīng)對(duì)VNT進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，所有大型GOV（擴(kuò)張靜脈直徑≥5 mm）及Child-Pugh C型患者的小型GOV（擴(kuò)張靜脈直徑<5 mm）或小型GOV伴有紅斑征象均為VNT。

準(zhǔn)確評(píng)估GOV風(fēng)險(xiǎn)的方法有2種，即肝靜脈壓力梯度檢查（診斷門靜脈高壓金標(biāo)準(zhǔn)）和胃鏡檢查（診斷GOV金標(biāo)準(zhǔn)）。但二者均有侵入性，長期隨訪困難。因此亟需非侵入性手段準(zhǔn)確評(píng)估及預(yù)測(cè)VNT。門靜脈高壓肝硬化患者常伴隨脾增大，脾內(nèi)高動(dòng)力血液循環(huán)較肝內(nèi)更明顯，與門靜脈充血及脾淋巴組織過度活化、血管生成增加和肝纖維化發(fā)展有關(guān)。脾臟硬度（spleen stiffness，SS）測(cè)量不受肝炎、脂肪肝的影響，可減少相應(yīng)誤差，理論上SS比肝臟硬度（liver stiffness，LS）更敏感。因此，本研究通過應(yīng)用剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）測(cè)量SS對(duì)乙型肝炎（簡稱乙肝）肝硬化患者有無VNT進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2017年4月至2020年12月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院行胃鏡檢查的70例乙肝肝硬化患者和42例體檢肝功能及肝膽脾超聲檢查正常的健康對(duì)照者。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。乙肝肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［4］。排除門靜脈內(nèi)有血栓及脾梗死，合并肝癌，脾臟原發(fā)病，接受GOV治療（如肝脾介入治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)等），脾切除者。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查：選用法國Supersonic Aixplorer型SWE超聲診斷儀，SC6-1型凸陣探頭，頻率1～6 MHz。常規(guī)超聲檢查時(shí)，受檢者禁食8 h以上，仰臥位，雙上肢抬至頭部，檢查肝、脾回聲、大小及有無占位等。彈性檢查時(shí)，將探頭置于左側(cè)腋中線或腋后線緊貼9～11肋間隙，使二維圖像清晰顯示脾臟，放大圖像至120%，切換SWE模式，取樣框范圍4 cm×3 cm，感興趣區(qū)10.0～20.0 mm，SCALE 70 kPa；上緣選定脾包膜下約1～2 cm的脾實(shí)質(zhì)，避開大血管，囑受檢者屏氣3～5 s，圖像均勻穩(wěn)定后測(cè)量SS值；同一患者測(cè)量3次，取平均值。

1.2.2 收集資料：收集患者一般資料、胃鏡檢查和血清學(xué)檢查結(jié)果，包括性別、年齡、血常規(guī)、肝功能。計(jì)算血清模型肝纖維化4因子指數(shù)（fibrosis 4 index，F(xiàn)IB-4）=年齡（歲）×門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST，U/L）/ ［血小板（platelet，PLT）數(shù)（109/L）×丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT，U/L）1/2］，AST和PLT比率指數(shù)（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）=AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）×100/PLT（109/L）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)兩兩比較肝硬化VNT組、非VNT組與正常對(duì)照組，分析每2組各指標(biāo)間差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用logistic回歸分析上述指標(biāo)對(duì)VNT診斷的預(yù)測(cè)能力并進(jìn)行比較。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估有預(yù)測(cè)能力指標(biāo)的診斷效能，評(píng)價(jià)各因素組合的模型，比較ROC曲線下面積（area under curve，AUC）。用約登指數(shù)確定最佳截?cái)嘀?，并?jì)算靈敏度及特異度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化VNT組、非VNT組與正常對(duì)照組各指標(biāo)比較

70例乙肝肝硬化患者中，SS測(cè)量成功64例，其中，VNT 23例（VNT組），非VNT 41例（非VNT組）。正常對(duì)照組42例，SS測(cè)量成功37例。分析顯示數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，所有連續(xù)性變量采用M（P25～P75）表示，見表1。Mann-WhitneyU檢驗(yàn)結(jié)果顯示，肝硬化VNT組和非VNT組與正常對(duì)照組的各指標(biāo)兩兩比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P<0.05）。肝硬化VNT組與非VNT組PLT、ALB、FIB-4、脾厚度以及SS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P<0.05）。見表2。

表1 正常對(duì)照組、肝硬化非VNT組及VNT組各評(píng)價(jià)指標(biāo)比較 ［M（P25～P75）］Tab.1 Index comparision of normal group，non-VNT group and VNT group ［M（P25-P75）］

表2 肝硬化VNT組、非VNT組與正常對(duì)照組各評(píng)價(jià)指標(biāo)兩兩比較（P）Tab.2 Comparison of each index between liver cirrhosis VNT group，non-VNT group and healthy control group（P）

2.2 各評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)VNT預(yù)測(cè)能力比較

logistic回歸分析上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的的預(yù)測(cè)因素，結(jié)果顯示，脾厚度與SS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），二者可用于預(yù)測(cè) VNT，見表3。所獲模型擬合度良好，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。模型能正確分類87.5%的研究對(duì)象，靈敏度78.3%，特異度92.7%，陽性預(yù)測(cè)值85.7%，陰性預(yù)測(cè)值88.4%。

表3 各評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)測(cè)VNT的logistic回歸分析結(jié)果Tab.3 Logistic regression analysis results of each index predicting VNT

2.3 單獨(dú)和聯(lián)合指標(biāo)對(duì)VNT的診斷效能

將脾厚度和SS以及二者聯(lián)合后的預(yù)測(cè)概率繪制ROC曲線，AUC分別為0.879、0.901及0.924，見圖1。診斷效能由高至低依次為二者聯(lián)合>SS>脾厚度。根據(jù)約登指數(shù)計(jì)算，聯(lián)合診斷、單獨(dú)使用SS診斷、單獨(dú)使用脾厚度診斷的靈敏度分別為100%、100%、78.3%，特異度分別為75.6%、73.2%、87.8%，單獨(dú)使用SS或脾厚度診斷的最佳截?cái)嘀捣謩e為31.4 kPa、4.7 cm。肝硬化VNT患者以及非VNT患者的SS測(cè)量圖像見圖2、3。

圖1 脾厚度、SS以及二者聯(lián)合后的預(yù)測(cè)概率的ROC曲線Fig.1 ROC curve of spleen thickness，SS，and their combined predicted probability

圖2 肝硬化合并VNT的脾彈性圖像（平均楊氏模量47.0 kPa）Fig.2 Spleen elasticity image of liver cirrhosis with VNT（mean Young’s modulus 47.0 kPa）

3 討論

肝脾彈性是預(yù)測(cè)GOV/VNT的良好工具，且SS的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于LS［5-7］。研究［5］顯示，應(yīng)用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）診 斷VNT時(shí)，TE-SS和TE-LS的AUC分別為0.989以及0.955，在診斷GOV破裂出血時(shí)，TE-SS和TE-LS的AUC分別為0.923和0.860，表明SS對(duì)VNT的診斷較LS更準(zhǔn)確。本研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)SWE-SS對(duì)VNT診斷時(shí)AUC為0.901，診斷效能良好。

圖3 肝硬化不合并VNT的脾彈性圖像（平均楊氏模量27.8 kPa）Fig.3 Spleen elasticity image of liver cirrhosis without VNT（mean Young’s modulus 27.8 kPa）

SS用于VNT診斷具有許多優(yōu)勢(shì)。研究［6］發(fā)現(xiàn)，門靜脈高壓肝臟急性炎癥及ALT、AST上升時(shí)，彈性成像測(cè)量的LS值增加，SS值未增加，因此，當(dāng)患者處于炎癥急性期或ALT異常時(shí)測(cè)量的LS不能真實(shí)地反映此時(shí)的肝硬化程度，但SS卻不受肝臟炎癥的影響；該研究還發(fā)現(xiàn)SS與任何程度的門靜脈高壓均有相關(guān)性，證明可以通過SS對(duì)VNT進(jìn)行預(yù)測(cè)。肝硬化常伴隨肝脂肪變性，但SS測(cè)量完全不受影響。肝硬化進(jìn)展時(shí)，肝右葉不同程度縮小，而脾臟常因充血等原因增大，更便于測(cè)量。因此，本研究通過SWE測(cè)量SS評(píng)估VNT風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)收集患者常規(guī)檢查血清學(xué)指標(biāo)，聯(lián)合診斷VNT。logistic分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脾厚度與SS有顯著的鑒別能力，二者可用于預(yù)測(cè) VNT。得到的logistic模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，能正確分類87.5%的研究對(duì)象，靈敏度為78.3%，特異度為92.7%，陽性預(yù)測(cè)值為85.7%，陰性預(yù)測(cè)值為88.4%。本研究中，APRI、FIB-4血清學(xué)模型及ALT、AST等血清學(xué)指標(biāo)對(duì)VNT預(yù)測(cè)能力不佳，可能與炎癥的不同階段、藥物治療的不同及無法避免的伴發(fā)疾病導(dǎo)致的血清學(xué)模型準(zhǔn)確性降低有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)SS也具有某些局限性，如SS測(cè)量失敗率高，本研究中SS測(cè)量的總體失敗率為9.8%，文獻(xiàn)［8］報(bào)道SS測(cè)量失敗率甚至近30%，原因包括部分受檢者脾臟解剖位置過高，受肺氣干擾圖像欠佳；脾切除患者無法獲得SS值；門靜脈高壓達(dá)一定閾值時(shí)，部分患者除形成GOV，還可有胃腎分流、脾腎分流、臍靜脈開放等自發(fā)性分流降低門靜脈壓力［9］，影響彈性測(cè)量以及評(píng)估等。

PATERNOSTRO等［10］對(duì)彈性成像技術(shù)測(cè)量SS預(yù)測(cè)GOV/VNT的大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了對(duì)比和分析，結(jié)果顯示，單獨(dú)TE-SS對(duì)GOV診斷的界值分布于21.4～55 kPa之間，單獨(dú)TE-SS對(duì)VNT診斷的界值分布于41.3～54 kPa之間；不同研究單獨(dú)使用點(diǎn)剪切波彈性成像（point shear wave elastography，pSWE）技術(shù)測(cè)量的SS（pSWE-SS）對(duì)GOV診斷的界值分布于2.55～3.17 m/s之間，單獨(dú)pSWE-SS對(duì)VNT診斷的界值分布于2.55～4.13 m/s之間；不同實(shí)驗(yàn)單獨(dú)SWE-SS對(duì)GOV和VNT診斷的界值分別為30.3 kPa和25.6 kPa。本研究中，單獨(dú)SWE-SS對(duì)VNT的診斷界值為31.4 kPa，與其他研究結(jié)果有一定差異。因測(cè)量技術(shù)出現(xiàn)的時(shí)間先后問題，文獻(xiàn)數(shù)量也分別是TE多于pSWE、SWE。由此可見，不同地區(qū)、不同人群中測(cè)量獲得的診斷界值差異明顯，測(cè)量技術(shù)（如TE、SWE等）不同，收集的病例病因（如病毒性肝炎、酒精性肝硬化等）不同，實(shí)驗(yàn)?zāi)康模ㄈ缬?jì)算陽性或陰性預(yù)測(cè)值等）不同，均導(dǎo)致眾多研究的最終結(jié)果差異過大，無法直接對(duì)比。本研究中，單獨(dú)SWE-SS或脾厚度診斷VNT的靈敏度分別為100%、78.3%，特異度分別為73.2%、87.8%，最佳截?cái)嘀捣謩e為31.4 kPa、4.7 cm。二者聯(lián)合后靈敏度（100%）及特異度（75.6%）均有所改善。因此，在臨床工作中僅憑SS一個(gè)指標(biāo)診斷GOV及VNT并不嚴(yán)謹(jǐn)，需進(jìn)一步聯(lián)合其他指標(biāo)以提高診斷的準(zhǔn)確性。

綜上所述，SWE-SS是一種較好的無創(chuàng)診斷VNT的方法。本研究的不足之處在于樣本量不夠大，在現(xiàn)有的基于SWE的研究中，對(duì)測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范未達(dá)到共識(shí)，因此未來需進(jìn)一步深入研究。對(duì)于具體的GOV/VNT的診斷，也需要后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，以完善截?cái)嘀档臏?zhǔn)確性。