結(jié)腸癌根治術(shù)中洛鉑腹腔灌洗化療預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床研究

李若凡，高旭，孫立新

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院普外科，北京 101149)

結(jié)腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)腸癌發(fā)病率居第三位，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。根治術(shù)是當(dāng)前治療結(jié)腸癌的有效手段，隨著癌癥診斷及治療技術(shù)的發(fā)展，臨床可有效控制結(jié)腸癌病死率，但術(shù)后腫瘤會(huì)向肝臟、腹膜、肺部轉(zhuǎn)移，以及治療后腫瘤的復(fù)發(fā)問題，均是威脅患者生命安全的重要因素[2-3]。因此，采用科學(xué)、有效的方式對(duì)結(jié)腸癌患者進(jìn)行干預(yù)，并預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床研究重點(diǎn)。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)加化療的方式可在一定程度上對(duì)癌癥的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)防，但靜脈全身化療副作用較大，在治療的同時(shí)，還會(huì)對(duì)機(jī)體其他臟器組織產(chǎn)生傷害，部分患者難以熬過化療周期，導(dǎo)致治療失敗[4]。采用腹腔化療治療可降低化療對(duì)機(jī)體的損傷，還可最大化清除殘余腫瘤細(xì)胞，改善患者生存質(zhì)量[5]。洛鉑為第三代抑制腫瘤進(jìn)展新藥，在化療中可有效發(fā)揮抑制胃腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，且具有較低的毒副作用，但較少研究分析根治術(shù)聯(lián)合洛鉑治療結(jié)腸癌患者的臨床療效[6]。本研究擬探討根治術(shù)與洛鉑腹腔灌洗聯(lián)合治療結(jié)腸癌的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院進(jìn)行根治術(shù)治療的96例結(jié)腸癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)不同化療方案分為觀察組及對(duì)照組，每組各48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合結(jié)腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)病理確診；(2)均經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)侵犯深度在T2及以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)合并嚴(yán)重免疫功能障礙者。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均給予根治術(shù)治療，受試者在關(guān)閉腹腔前采用1 000 mL溫?zé)嵴麴s水將腹腔浸泡5 min后吸盡，留置腹腔引流管。觀察組關(guān)腹后將60 mg洛鉑+500 mL葡萄糖注射液(5%)，并經(jīng)引流管注射入腹腔中，夾閉腹腔，在術(shù)后6 h后打開。對(duì)照組行常規(guī)關(guān)腹腔操作。兩組均在恢復(fù)排氣后進(jìn)食，并給予常規(guī)化療方案，CapeOX化療藥物為：第1天，靜脈注射130 mg/m2(體表面積)奧沙利鉑(艾恒，江蘇恒瑞醫(yī)藥)，口服1 000 mg/m2(體表面積)卡培他濱片(江蘇恒瑞醫(yī)藥)，2次/d，早晚口服，治療兩周后休息1周，即為1個(gè)完整的化療周期。術(shù)后兩組均化療兩個(gè)療程后評(píng)估效果。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察并比較兩組胃腸功能恢復(fù)情況，包括腸道排氣時(shí)間、排便時(shí)間、拔管時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后引流量。(2)在患者術(shù)前1 d、術(shù)后1 d及化療1周后抽取患者清晨空腹血，離心后采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法檢測(cè)炎癥因子水平，包括腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)。(3)在患者術(shù)前、術(shù)后及化療后抽取患者清晨空腹血，離心后采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者肝功能，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。(4)在患者術(shù)前1 d、術(shù)后1 d及化療1周后抽取患者清晨空腹血，離心后采用ELISA法檢測(cè)腎功能指標(biāo)，包括尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)。(5)在患者術(shù)前1 d、術(shù)后1 d及化療1周后抽取患者清晨空腹血，離心后采用ELISA法檢測(cè)骨髓抑制指標(biāo)變化情況，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)。(6)記錄兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，包括吻合口漏、切口裂開者，兩組腹腔膿腫、腹腔出血、肺部感染、切口感染、下肢深靜脈血栓、黏連性腸梗阻。(7)采用電話、微信、復(fù)查等方式對(duì)患者進(jìn)行為期兩年的隨訪，以患者死亡或隨訪時(shí)間結(jié)束為事件重點(diǎn)，記錄兩組術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后1年、術(shù)后兩年復(fù)發(fā)率、術(shù)后兩年生存率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后腸道功能恢復(fù)情況比較

兩組腸道排氣、排便、拔管、術(shù)后住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組術(shù)后1 d引流量高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組術(shù)后腸道功能恢復(fù)情況比較

2.2 兩組手術(shù)前后炎癥因子指標(biāo)比較

術(shù)后1 d，兩組TNF-α、IL-6均升高，但在化療后又降低(P<0.05)，但兩組在術(shù)前1 d、術(shù)后1 d及化療1周后同時(shí)間點(diǎn)以上指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組炎癥因子指標(biāo)比較

2.3 兩組手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較

術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、化療1周后，兩組AST、TBIL、ALT指標(biāo)及SCr、BUN指標(biāo)均無顯著變化(P>0.05)，且組間同時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 兩組手術(shù)前后骨髓抑制情況比較

兩組WBC、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)在術(shù)后及化療后均有所降低(P<0.05)，術(shù)后1 d兩組以上指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，化療1周后觀察組以上指標(biāo)均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組手術(shù)前后骨髓抑制情況比較

2.5 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較

兩組均未出現(xiàn)吻合口漏、切口裂開者，兩組腹腔膿腫、腹腔出血、肺部感染、切口感染、下肢深靜脈血栓發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組黏連性腸梗阻發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較[n(%)]

2.6 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)、兩年生存及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比較

術(shù)后6個(gè)月，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1年、術(shù)后兩年，觀察組復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，兩年生存率高于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)、兩年生存及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比較[n(%)]

3 討論

當(dāng)前結(jié)腸癌根治術(shù)腫瘤清除率為50%～60%，且隨著腫瘤侵犯程度加重，手術(shù)清除率逐漸降低，單純采用手術(shù)切除，術(shù)后5年生存率不足50%，因此加強(qiáng)對(duì)結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的治療是臨床亟待解決的問題[8]。

腹腔化療是一種新式化療手段，具備流體動(dòng)力學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)勢(shì)，可選擇性進(jìn)行局部化療，是清除腹腔中微小病灶及游離癌細(xì)胞的最佳方案，當(dāng)前用于胃腸的化療藥物主要為鉑類[4,9]。順鉑作為第一代鉑類藥物，在臨床治療中存在一定的胃腸道反應(yīng)及肝腎毒性，臨床應(yīng)用受限；卡鉑作為第二代鉑類藥物，可明顯減輕第一代藥物在治療中的胃腸道反應(yīng)及肝腎毒性，但存在一定骨髓抑制反應(yīng)，與順鉑有交叉耐受性[10]；第三代鉑類藥物洛鉑，穩(wěn)定性較佳，抗癌譜廣，臨床實(shí)踐價(jià)值較高。洛鉑抗癌機(jī)制主要是通過對(duì)癌細(xì)胞的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄進(jìn)行干擾，誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抗癌作用[11]。本研究在術(shù)中應(yīng)用洛鉑對(duì)結(jié)腸癌患者進(jìn)行腹腔灌洗，發(fā)現(xiàn)與常規(guī)化療在腸道排氣時(shí)間、排便時(shí)間、拔管時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間方面比較無顯著差異，但增加了術(shù)后引流量，可能與觀察組增加了500 mL葡萄糖注射液(含洛鉑)有關(guān)，但兩組在拔管時(shí)間上無顯著差異，提示引流量的增加不會(huì)對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)造成影響。手術(shù)為有創(chuàng)操作，在行結(jié)腸癌根治術(shù)后患者局部組織、器官均受創(chuàng)，因此炎癥因子水平會(huì)出現(xiàn)升高趨勢(shì)。但本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后1 d兩組WBC、TNF-α、IL-6均升高，而在化療1周后又降低，提示洛鉑應(yīng)用在結(jié)腸癌根治術(shù)中，可有效減輕患者術(shù)后炎癥反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組在術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、化療1周的AST、TBIL、ALT、SCr、BUN指標(biāo)均無顯著變化，且組間同時(shí)間點(diǎn)以上指標(biāo)比較無顯著差異，提示在結(jié)腸癌根治術(shù)中應(yīng)用洛鉑化療，不會(huì)影響患者肝腎功能，較為安全?？赡苁且?yàn)椋涸诟骨换熤校幬飪H在局部進(jìn)行作用，而不會(huì)穿透腹膜-血漿屏障，殺傷作用較佳，對(duì)機(jī)體全身毒副作用相對(duì)較小[12]。在治療中，藥物可經(jīng)肝臟門靜脈吸收，殺傷轉(zhuǎn)移至肝臟的癌細(xì)胞，發(fā)揮保護(hù)作用[13]，洛鉑化療治療，或許有一定的肝臟保護(hù)作用，降低腫瘤細(xì)胞向肝臟轉(zhuǎn)移率。本研究中，兩組WBC、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)在術(shù)后及化療后均有所降低，兩組術(shù)后以上指標(biāo)比較無顯著差異，化療后觀察組以上指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，提示結(jié)腸癌根治術(shù)患者采用洛鉑化療會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制反應(yīng)，且經(jīng)對(duì)癥治療后均有所緩解。本研究中兩組均未出現(xiàn)吻合口漏、切口裂開者，兩組腹腔膿腫、腹腔出血、肺部感染、切口感染、下肢深靜脈血栓發(fā)生率比較無顯著差異，但觀察組黏連性腸梗阻發(fā)生率略高于對(duì)照組，提示洛鉑的使用可能會(huì)增加黏連性腸梗阻發(fā)生率，這可歸因于小劑量的洛鉑在一定程度上影響胃腸道蠕動(dòng)，在保守治療后好轉(zhuǎn)[14]。本研究指出，兩組6個(gè)月術(shù)后復(fù)發(fā)率比較無顯著差異，觀察組術(shù)后1年、術(shù)后兩年復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，兩年生存率高于對(duì)照組，但兩組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較無顯著差異，提示洛鉑在結(jié)腸癌根治術(shù)患者臨床治療中，有效降低術(shù)后1年及術(shù)后兩年復(fù)發(fā)率，提高生存質(zhì)量，可為臨床治療提供有效化療手段。究其原因可能是洛鉑腹腔化療可確保局部藥物濃度較高，可輔助清除手術(shù)殘留病灶及游離癌細(xì)胞，提高生存質(zhì)量[15]。

綜上，洛鉑在結(jié)腸癌患者根治術(shù)中應(yīng)用較佳，可顯著降低術(shù)后1年及術(shù)后兩年復(fù)發(fā)率，提高生存質(zhì)量，且無肝腎毒性，但因本研究例數(shù)較少，至于是否可在臨床推廣仍需進(jìn)行大量臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。