顱腦損傷應(yīng)用亞低溫治療與去骨瓣減壓術(shù)的研究進(jìn)展

劉桐羽 王浩巖

摘要：顱腦損傷（TBI）患者的救治是一個(gè)亟待解決的難題，顱腦損傷占全身創(chuàng)傷發(fā)生率的第二位，但其造成的死亡率和致殘率卻均居首位，并且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，患者的死亡率和致殘率風(fēng)險(xiǎn)依舊居高不下。去骨瓣減壓手術(shù)是一種治療顱腦損傷的常用手段，適用于重型顱腦損傷患者，可以緩和腦腫脹、持續(xù)降低顱內(nèi)壓。亞低溫治療通常以物理降溫的方式將患者體溫降至預(yù)期水平，從而達(dá)到治療目的。兩種治療方案存在各自的優(yōu)缺點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療對(duì)去骨瓣減壓術(shù)有較好輔助效果，可抑制腦組織炎性介質(zhì)的生成，減少內(nèi)源性毒性產(chǎn)物的生成及釋放，預(yù)防繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生，可更有效控制患者顱內(nèi)壓，促使患者神經(jīng)功能恢復(fù)，更好的改善患者預(yù)后。不斷有專家嘗試將兩者結(jié)合并應(yīng)用于臨床治療。本綜述對(duì)亞低溫治、去骨瓣減壓術(shù)及兩者聯(lián)用方案的研究情況進(jìn)行梳理。期待對(duì)顱腦損傷的研究提供幫助。

關(guān)鍵詞：亞低溫治療、去骨瓣減壓術(shù)、顱腦損傷

【中圖分類號(hào)】 R651.1+5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）12--02

顱腦損傷是一種由外力作用導(dǎo)致的腦功能或腦病理生理異常變化的疾病。據(jù)估計(jì)，全世界每年約有7000萬(wàn)例新發(fā)TBI患者，在英國(guó)，TBI已成為40歲以下人群常見(jiàn)的殘疾和死亡原因之一[1]。

TBI的發(fā)生率逐年上升。2016年全球疾病統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出1990年-2016的年間TBI發(fā)病率總體增加了3.6%，以歐洲及中亞地區(qū)較為明顯。據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDCP）統(tǒng)計(jì)美國(guó)1997-2007年的年均TBI死亡人數(shù)為有53014人（18.4/10萬(wàn)人）[2]。同時(shí)CDCP就2002-2006年美國(guó)400余家醫(yī)院的急診收治情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)TBI患者中，因交通事故原因占比16%，頭部鈍挫傷占20%，暴力襲擊占11%，跌倒與墜落為主要原因占38%（主要是兒童和老年人），其他原因占15%，跌倒墜落也是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家TBI的主要病因[1]。

顱腦損傷的治療

TBI患者的治療除了如何處理基礎(chǔ)損傷和顱內(nèi)壓變化外，其治療方法的選擇和預(yù)后也一直困擾著臨床醫(yī)生。常規(guī)的治療方式有滲透療法、神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)治療、止血藥物治療、手術(shù)治療和亞低溫治療等。雖存在著部分爭(zhēng)議，但長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）結(jié)果證實(shí)了上述方法在疾病治療中發(fā)揮積極作用[3]。本綜述重點(diǎn)以亞低溫治療和去骨瓣減壓術(shù)治療（DC）進(jìn)行論述。

一、亞低溫治療

1.1亞低溫治療發(fā)展歷史

亞低溫治療是一種重要的神經(jīng)功能保護(hù)方法，用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，如TBI、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血、脊髓損傷、肝性腦病和新生兒圍產(chǎn)期腦病等。20世紀(jì)末期，Ginsberg等首次提出亞低溫治療的概念，并以32～35℃作為目標(biāo)溫度，將原本籠統(tǒng)的溫度控制區(qū)間加以限制[4]。隨著科技的發(fā)展，低溫控制藥物及技術(shù)愈發(fā)成熟，越來(lái)越多的科研團(tuán)隊(duì)投入到了亞低溫神經(jīng)保護(hù)的研究中。2006年Lyden等綜述了有關(guān)低溫治療的研究結(jié)果，將控溫區(qū)間做出了明確劃分：輕度（32～35°C）、中度（28～32°C）、深度（20～28°C）和極度（≤20°C）。將輕度與中度低溫區(qū)間歸為亞低溫。研究發(fā)現(xiàn)，臨床環(huán)境在32～34°C的亞低溫治療方案可能是最佳選擇[5]。

1.2亞低溫治療的療效

亞低溫治療所表現(xiàn)這種神經(jīng)保護(hù)作用可能與其降低代謝、減少自由基生成、減輕炎癥和抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。1997年，Marion等發(fā)表的一項(xiàng)84名重型TBI病例的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明，接受了亞低溫治療（33℃，24 h）的實(shí)驗(yàn)組3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的神經(jīng)功能恢復(fù)更好[6]。2002年由多個(gè)醫(yī)學(xué)中心的臨床數(shù)據(jù)匯總結(jié)果表明，心臟驟停患者在發(fā)病后12～24 h內(nèi)進(jìn)行亞低溫治療有助于患者的神經(jīng)功能及心臟功能恢復(fù)，同時(shí)可減低死亡率[7]。早期的臨床試驗(yàn)對(duì)于亞低溫治療效果的評(píng)價(jià)推動(dòng)著這項(xiàng)技術(shù)的普及應(yīng)用。2011年一項(xiàng)由232名重型TBI病例組成的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，接受早期48小時(shí)亞低溫治療（33℃）對(duì)患者預(yù)后沒(méi)有明顯改善[8]。一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)匯總了37項(xiàng)相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)亞低溫治療可以改善神經(jīng)功能恢復(fù)，但不能降低重型TBI治療時(shí)的死亡率[9]。同一時(shí)期的負(fù)面研究結(jié)果無(wú)疑讓人們對(duì)亞低溫治療的療效產(chǎn)生疑問(wèn)。但是亞低溫治療的臨床療效具有明確的療效。

二、去骨瓣減壓術(shù)

2.1去骨瓣減壓術(shù)的發(fā)展

去骨瓣減壓術(shù)是一種神經(jīng)外科常見(jiàn)手術(shù)。該手術(shù)方式最早在1901年由諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Theodor Kocher記錄并實(shí)施。DC改變了顱骨固有的生理結(jié)構(gòu)使其能有效控制與緩解顱內(nèi)高壓和腦水腫情況。Zweckberger等進(jìn)行了小鼠TBI模型實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明DC對(duì)繼發(fā)性TBI和腦水腫有明確緩解作用[10]。DC逐漸在臨床治療中普及。

2.2去骨瓣減壓術(shù)的療效

過(guò)去10年間，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果得到了重視。2011年完成的DECRA實(shí)驗(yàn)就彌漫性TBI患者雙側(cè)額頂部DC的療效進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。該試驗(yàn)收集了2002-2010年間155個(gè)標(biāo)準(zhǔn)病例（一線藥物治療1 h，ICP>20 mmHg，持續(xù)時(shí)間超15 min），隨機(jī)分配至手術(shù)組或內(nèi)科治療組，持續(xù)隨訪6個(gè)月評(píng)估神經(jīng)功能恢復(fù)情況。結(jié)果表明，手術(shù)組與內(nèi)科治療組患者預(yù)后無(wú)明顯差異，死亡率相似（19%vs 18%），不良結(jié)局病例較多（70%vs 51%），其中顱內(nèi)壓控制優(yōu)于內(nèi)科治療組，DC對(duì)于患者的治療效果無(wú)明顯改善[11]。

2016年完成的RESCUEicp試驗(yàn)考察了DC對(duì)于難治性高顱壓患者的療效。該試驗(yàn)篩選了408例TBI患者（藥物治療后ICP>25 mmHg，持續(xù)時(shí)間1～12 h），分成手術(shù)組與內(nèi)科治療組。手術(shù)組根據(jù)病情需要進(jìn)行單側(cè)或雙側(cè)DC?；颊呓?jīng)治療后接受為期12個(gè)月的隨訪。根據(jù)GOSE預(yù)先將輕中度殘疾預(yù)后歸入“良好結(jié)局”。試驗(yàn)結(jié)果表明，在經(jīng)治6個(gè)月后，手術(shù)組的治療效果（以良好結(jié)局為準(zhǔn)）要優(yōu)于內(nèi)科治療組（42.8%vs 34.6%），死亡率也較低（26.9%vs 48.9%）。12個(gè)月時(shí)，手術(shù)組的療效同樣優(yōu)于內(nèi)科組（45.4%vs 32.4%），但是患者呈植物狀態(tài)的概率更高（8.5%vs 2.1%），重度殘疾的患者數(shù)量較多[12]。

針對(duì)這兩項(xiàng)研究，結(jié)合各醫(yī)學(xué)中心及專家學(xué)者多年來(lái)對(duì)DC的研究成果，美國(guó)腦創(chuàng)傷基金會(huì)（BTF）就DC使用提供了系統(tǒng)性指導(dǎo)意見(jiàn)，發(fā)表的第四版指南將大骨瓣減壓術(shù)作為ⅡA級(jí)證據(jù)推薦用于重型TBI患者的治療。對(duì)于難治性顱內(nèi)壓升高患者建議應(yīng)用DC，有助于控制ICP并減少ICU住院周期[13]。2017年在英國(guó)劍橋大學(xué)舉辦的TBI治療會(huì)議上，專家們總結(jié)并發(fā)布了針對(duì)DC治療方案的共識(shí)聲明，從DC的早期應(yīng)用、延期DC對(duì)顱內(nèi)高壓的控制、圍手術(shù)期管理、顱骨修復(fù)重建、經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國(guó)家的DC等六個(gè)方面進(jìn)行了總結(jié)，并提出指導(dǎo)性意見(jiàn)[14]。

三、去骨瓣減壓術(shù)與亞低溫治療聯(lián)合應(yīng)用治療顱腦損傷

3.1去骨瓣減壓術(shù)與亞低溫聯(lián)合應(yīng)用的原因

DC對(duì)于顱內(nèi)壓升高，腦水腫有著明確的治療與控制作用[15]。某些重型顱腦損傷及伴發(fā)難治性顱內(nèi)壓增高患者在單獨(dú)應(yīng)用DC治療的治療效果欠佳。亞低溫治療有降低受損腦組織溫度、下調(diào)機(jī)體代謝率、緩解腦組織腫脹等作用。同時(shí)在控制顱內(nèi)異常代謝、控制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境等方面效果優(yōu)秀。臨床醫(yī)生逐漸嘗試將DC和亞低溫療法同時(shí)應(yīng)用于顱腦損傷的治療中。

3.2去骨瓣減壓術(shù)與亞低溫聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展

鄧峰等于1998-2002年間對(duì)37例顱腦損傷病例進(jìn)行了預(yù)后情況的分組統(tǒng)計(jì)。22例設(shè)為手術(shù)，應(yīng)用DC和亞低溫治療;15例設(shè)為內(nèi)科組，單獨(dú)應(yīng)用DC治療。對(duì)患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，根據(jù)GOS評(píng)價(jià)預(yù)后情況。結(jié)果表明，手術(shù)組預(yù)后良好率為59.1%，內(nèi)科組為33.3%。聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于單獨(dú)DC治療[16]。2013年徐衛(wèi)旭等篩選了64例重型顱腦損傷患者，隨機(jī)分為DC與亞低溫聯(lián)合治療和手術(shù)組兩組。聯(lián)合治療組在DC術(shù)后立即應(yīng)用亞低溫治療，亞低溫狀態(tài)維持在32～35℃，比較兩組患者顱內(nèi)壓變化及神經(jīng)功能預(yù)后恢復(fù)情況。結(jié)果顯示，術(shù)后72 h聯(lián)合治療組的顱內(nèi)壓指標(biāo)優(yōu)于手術(shù)組（17.1±1.3 mmHg vs 19.8±1.5 mmHg，P<0.05），聯(lián)合治療組3個(gè)月后預(yù)后情況優(yōu)于手術(shù)組（預(yù)后良好人數(shù)18人vs 9人）[17]。對(duì)于顱腦損傷患者亞低溫治療與DC的聯(lián)合應(yīng)用展現(xiàn)了較好的療效。2017年Tang等采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果引起了人們的注意。該實(shí)驗(yàn)納入了60例顱腦損傷病例，患者入院時(shí)的GCS評(píng)分在3～8分之間，隨機(jī)分為兩組。聯(lián)合組中在DC術(shù)后立刻行亞低溫治療（誘導(dǎo)維持溫度32～35℃，持續(xù)72 h以上），手術(shù)組單純應(yīng)用DC。治療完成后進(jìn)行6個(gè)月隨訪并根據(jù)GOSE評(píng)判預(yù)后恢復(fù)狀況。結(jié)果表明，聯(lián)合組GOSE>4的患者人數(shù)要多于手術(shù)組（11人vs 6人）。聯(lián)合組的死亡人數(shù)也明顯小于對(duì)照組（3人vs 10人）。但聯(lián)合組的肺部感染及電解質(zhì)紊亂概率要明顯大于手術(shù)組（66.7%vs 36.7%;53.2%vs 23%）。試驗(yàn)對(duì)聯(lián)用方案做出了部分正面評(píng)價(jià)，同時(shí)指出聯(lián)用方案并發(fā)癥較多[18]。有研究人員就神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），星形膠質(zhì)源性蛋白（S100β）、白介素-6（IL-6）等神經(jīng)與體液恢復(fù)指標(biāo)評(píng)價(jià)DC與亞低溫治療聯(lián)用的具體療效，沒(méi)有提出明確結(jié)論[19.20]。目前，對(duì)于DC與亞低溫治療聯(lián)合應(yīng)用的療效仍不明確。因此，這種聯(lián)用治療方式對(duì)患者的具體收益情況還有待進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

四、顱腦損傷治療的前景展望

顱腦損傷作為困擾臨床治療的一種嚴(yán)重疾病，有著起病急，預(yù)后差，死亡率高等特點(diǎn)。患者易出現(xiàn)肢體殘疾，精神障礙等不良預(yù)后情況，嚴(yán)重阻礙患者個(gè)人發(fā)展，為家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，損害社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展與和諧穩(wěn)定。去骨瓣減壓術(shù)和亞低溫治療是神經(jīng)外科常見(jiàn)的治療方法，具有長(zhǎng)期臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，但其治療效果仍然存在一些爭(zhēng)議。

去骨瓣減壓術(shù)聯(lián)合亞低溫治療是一種行之有效的方案，彌補(bǔ)了單一治療方案的不足，但是，尚無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)匯總各中心實(shí)驗(yàn)結(jié)論進(jìn)行有效總體治療效果評(píng)價(jià)。需要更多高質(zhì)量RCT試驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析對(duì)療效進(jìn)行分析、驗(yàn)證。同時(shí)，還需進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療人才培養(yǎng)和醫(yī)療設(shè)施建設(shè)，提高神經(jīng)外科的診治水平，多方面促進(jìn)提高醫(yī)療水平，改善顱腦損傷預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量。

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通訊作者：王浩巖，副主任醫(yī)師。