鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑治療2型糖尿安全性的薈萃分析

李志紅，張海橋，劉玉婷，江芳芳，朱艷，秦淑蘭

（1.江西省南昌市第一醫(yī)院；2.江西省南昌市第三醫(yī)院，南昌 330008；3.南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院，廣州 510900）

2型糖尿病是一種進行性發(fā)展的復(fù)雜的慢性代謝性疾病，已成為當(dāng)今重大健康問題[1]。據(jù)估計，2017年全球有4.51億(18～99歲)糖尿病患者，到2045年，這些數(shù)字預(yù)計將增加到6.93億。據(jù)估計，幾乎一半的糖尿病患者(49.7%)沒有得到診斷，此外，估計有3.74億人患有葡萄糖耐量異常(IGT)。2017年，全球糖尿病患者的醫(yī)療支出約為8500億美元[2]，治療糖尿病已成為我們現(xiàn)在熱點話題。目前，臨床上降糖藥物包括磺脲類、非磺脲類促胰島素分泌劑、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、DPP-IV抑制劑、胰島素及GLP-1受體激動劑[3]。現(xiàn)有的口服抗糖尿病藥物有局限性，如使用噻唑烷二酮類和磺脲類藥物會導(dǎo)致體重增加，使用磺脲類藥物會導(dǎo)致低血糖，使用雙胍類藥物和a-糖苷酶抑制劑會導(dǎo)致胃腸道副作用等[4-5]。因此，需要一種新型的抗糖尿病藥物，對T2DM患者長期有效且耐受性良好。鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑(SGLT-2I)是一種新型的口服降糖藥，可通過抑制腎臟近曲小管對葡萄糖重吸收，并不依賴胰島素分泌，不受胰腺β細胞功能的影響，促進尿糖排泄進而降低血糖[6]。多項研究結(jié)果表明SGLT-2I具有降低血糖、減輕體重及降低血壓的作用[7-9]。然而，研究[7-9]表明SGLT-2I由于抑制腎臟葡萄糖重吸收，引起血糖降低、尿糖升高，故易發(fā)生生殖系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染，因此存在一些安全性問題。目前國內(nèi)仍缺乏針對SGLT-2I治療2型糖尿病患者安全性的資料。因此，我們應(yīng)用Meta分析（Meta-analysis）對SGLT-2I治療2型糖尿病的相關(guān)文獻進行綜合分析，目的是為臨床應(yīng)用SGLT-2I提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 2名研究者通過對pubmed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane和Web of science數(shù)據(jù)庫的文獻進行檢索。檢索時間為從建庫到2019年4月。英文檢索詞為“SGLT-2I”or“Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors”or“dapagliflozin”or“canagliflozin”or“empagliflozin”or“ipragliflozin”or“l(fā)useogliflozin”or “tofogliflozin”and “T2DM”or“type 2 of diabetes”and “randomized controlled trial”or“controlled clinical trial”or“randomized or randomly trial”。將檢索到的文章進行標題、關(guān)鍵字、摘要及下載到的全文進行評估。

1.2 文獻納入與排除標準 入選標準：隨機、雙盲對照研究；所有受試者均為明確診斷2型糖尿病患者，且試驗前未使用過降糖藥；隨機對照臨床試驗的治療組及對照組分別給予SGLT-2I或安慰劑治療。排除標準：入選研究為非隨機對照研究；研究對象治療前后接受過其他降糖藥的治療，且這種治療方式應(yīng)用時間長，可能影響本次研究的結(jié)果；研究語種非英文；研究對象是動物或健康人或1型糖尿病；對照組為其他降糖藥、胰島素等；腎功能不全(血清肌酐水平為參考范圍上限)、肝功能損害(AST或ALT水平為參考范圍上限的3倍)和其它內(nèi)分泌疾病。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價 由2位研究人員分別獨立檢索并閱讀相關(guān)文獻，根據(jù)入選標準及排除標準提取出入選文獻，當(dāng)意見不同時再一起進行討論。提取的資料包括文獻名稱、發(fā)表年份、患者年齡、性別、病例數(shù)、用藥類型、用藥劑量、用藥前后谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、低血糖發(fā)生例數(shù)、生殖系統(tǒng)感染發(fā)生例數(shù)、泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生例數(shù)。采用jadad評分法對文獻進行質(zhì)量評價，1～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 本Meta-分析應(yīng)用RevMan 5.3軟件，該軟件由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供。連續(xù)變量(如AST及ALT)用WMD(Weighted Mean Difference,加權(quán)均數(shù)差）及其95%置信區(qū)間(95%CI)作為療效分析統(tǒng)計量；計數(shù)資料(如低血糖發(fā)生例數(shù)、生殖系統(tǒng)感染發(fā)生例數(shù)、泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生例數(shù))用RR(Related Risk，風(fēng)險比)及95%可信區(qū)間(95%CI)作為療效分析統(tǒng)計量。采用I2值檢驗各研究間的異質(zhì)性，如果I2值大于50%，說明文獻的統(tǒng)計異質(zhì)性明顯。否則，我們認為不存在顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。Meta分析采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析以0.05為檢驗標準，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻特點 在各個數(shù)據(jù)庫輸入關(guān)鍵詞后，初檢出相關(guān)文獻共1227篇。依據(jù)文獻納入及排除標準，最終本研究共納入11篇文獻，具體篩選流程見圖l。各篇文獻的基本資料及數(shù)據(jù)，見表1-3。

2.2 治療前后肝功能的變化值 4篇文獻評價了SGLT-2I對谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶的影響，其中SGLT-2I組870例，安慰劑組661例。I2值檢驗提示各研究間有顯著的異質(zhì)性(谷草轉(zhuǎn)氨酶I2=90%；谷丙轉(zhuǎn)氨酶I2=90%)。SGLT-2I組與安慰劑組相比可降低糖尿病患者谷草轉(zhuǎn)氨酶（WMD=-1.23 U/L，95%的置信區(qū)間為-1.98～-0.47；P=0.001）。SGLT-2I組與安慰劑組相比可顯著降低糖尿病患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（WMD=-3.09 U/L，95%的置信區(qū)間為-4.14～-2.04；P＜0.001）。

2.3 治療前后肌酐的變化值 5篇文獻評價了SGLT-2I對肌酐的影響，其中SGLT-2I組378例，安慰劑組441例。I2值檢驗提示各研究間具有顯著的異質(zhì)性(I2=97%)。SGLT-2I組與安慰劑組相比血清肌酐的變化無顯著差異（WMD=-3.09 U/L，95%的置信區(qū)間為-4.14～-2.04；P＜0.001）。

2.4 低血糖 7篇文獻報道了低血糖的發(fā)生事件，其中SGLT-2I組3073例，安慰劑組3005例。I2值檢驗提示各研究間無異質(zhì)性(I2=0%)。SGLT-2I組低血糖的發(fā)生率與安慰劑組相比無統(tǒng)計學(xué)差異（RR=1.12，95%的置信區(qū)間為0.97～1.30；P=0.11）。

2.5 生殖系統(tǒng)的感染 8篇文獻報道了生殖系統(tǒng)的感染發(fā)生事件，其中SGLT-2I組3108例，安慰劑組3041例。I2值檢驗提示各研究間無異質(zhì)性(I2=0%)。SGLT-2I組生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率明顯高于安慰劑組（RR=7.19，95%的置信區(qū)間為4.50～11.47；P＜0.001）。

圖1 文獻篩選流程圖

2.6 泌尿系統(tǒng)的感染 7篇文獻報道了泌尿系統(tǒng)的感染的發(fā)生事件，其中SGLT-2I組2990例，安慰劑組2932例。I2值檢驗提示各研究間無異質(zhì)性(I2=0%)。SGLT-2I組生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率稍高于安慰劑組（RR=1.36，95%的置信區(qū)間為1.06～1.75；P=0.02）。

2.7 異質(zhì)性分析 Meta分析的異質(zhì)性一部分來源于原始文獻質(zhì)量的異質(zhì)性。本文所納入的研究均為隨機雙盲研究，由表1可看出，存在6篇低質(zhì)量研究。本研究納入的原始文獻實驗組所用SGLT-2I的種類及劑量各有不同，研究對象來自不同的國家。我們所納入的各個研究血清肌酐的單位不同（Linong N 2014、Yutaka M 2014、Sano M 2018使用mg/dL，而C.J.Bailey 2012和Ferrannini J 2010使用μmol/L，雖然我們統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為μmol/L），所使用測量試劑有所差異。另一個來源是納入分析的各研究結(jié)果的一致性或趨向性。本研究納入的原始文獻數(shù)量少，限制了我們使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。因此我們認為本文異質(zhì)性可能來自發(fā)表偏倚及文獻質(zhì)量、研究的干預(yù)措施及研究對象、結(jié)局測量上等的差異。

表1 入選研究的基本資料

表2 納入研究的數(shù)據(jù)總結(jié)表

表3 納入研究的數(shù)據(jù)總結(jié)表

3 討論

2型糖尿病是由胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起血糖水平升高的一種代謝性疾病，若長期高血糖無法得到良好控制，會引發(fā)微血管（糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變）和大血管（冠心病、腦中風(fēng)及周圍血管疾?。┒喾N并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生命安全[10]。因此，2型糖尿病患者血糖控制是非常重要的。SGLT-2I是一類新型口服治療2型糖尿病的藥物。它是通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2受體抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，從而促進腎臟葡萄糖在尿液中的排泄來降低血糖[11]。然而，SGLT-2I的具體作用機制及其他藥效學(xué)影響結(jié)果有些是有益的（如降低血糖、減輕體重及降低血壓等），但另一些是潛在的有害不良反應(yīng)。因此，在這篇Meta分析中綜合評價SGLT-2I的安全性。本研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2I組與安慰劑組相比并不會損害肝功能。根據(jù)最近的研究，肝功能的變化可能與體重減輕、血糖控制和胰島素抵抗改善有關(guān)[12]。一些研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病會增加肝功能異常的風(fēng)險[13]，這對于SGLT-2I不會導(dǎo)致肝功能異常具有重要意義。

本研究顯示SGLT-2I組與安慰劑組相比血清肌酐無明顯差異，提示SGLT-2I不引起腎功能障礙。在2型糖尿病腎病患者的初始階段常引起腎小球濾過率（GFR）升高[11]。SGLT-2I通過降低近端小管對鈉的重吸收，使得遠曲小管中鈉離子濃度升高，小管液通過致密斑的鈉負荷量增加，進而通過管球反饋機制使得腎小球血液動力學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓下降，降低了GFR[14]，故在2型糖尿病初期SGLT-2I不會引起腎功能異常。然而，對于腎功能異常的2型糖尿病患者是否合適用SGLT-2I及長期使用仍有待確定。

Meta分析發(fā)現(xiàn)，SGLT-2I與安慰劑相比生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險增加約七倍，泌尿系統(tǒng)感染風(fēng)險輕微升高。這種作用可能部分歸因于糖尿的增加[15]，但免疫功能障礙和尿上皮細胞糖基化改變也會影響[16]。盡管如此，大多數(shù)泌尿生殖系統(tǒng)感染為輕度至中度，幾乎沒有患者因此而停藥，且經(jīng)常規(guī)抗菌治療后即可有效緩解[15]。結(jié)果還表明，SGLT-2I發(fā)生低血糖的概率與安慰劑相比無無顯著差異。因為SGLT-2I獨特的作用機制，并不依賴于促進β細胞功能和改善胰島素抵抗，所以低血糖的發(fā)生率非常低[17]。其次，在血糖水平較低的情況下，SGLT2抑制劑會降低尿糖排泄，從而降低了低血糖的風(fēng)險[18]。

本研究也有不足之處。首先，為了直接觀察SGLT-2I對2型糖尿病的療效，我們排除了其他藥物的影響，正因如此，本研究納入的原始文獻數(shù)量少，研究結(jié)果仍需進一步證實。其次，我們沒有發(fā)現(xiàn)肝功能和血清肌酐的異質(zhì)性來源。我們認為異質(zhì)性可能來自于發(fā)表偏倚、研究質(zhì)量、干預(yù)措施、研究對象和結(jié)果測量的差異。最后，雖然我們的研究僅限于隨機對照試驗，但一些研究的質(zhì)量較低。

綜上所述，SGLT-2抑制劑不會損害肝腎功能，同時發(fā)生低血糖風(fēng)險低，雖然有泌尿生殖系統(tǒng)的感染，但抗感染藥物療效較好，易于為病人所接受，故SGLT2抑制劑有很好的應(yīng)用前景。