通心絡(luò)湯聯(lián)合硝苯地平控釋片對(duì)高血壓病合并冠心病患者血壓、血脂水平及氨基末端腦鈉肽前體表達(dá)的影響

高朝寶

(平頂山市中醫(yī)醫(yī)院急診科，河南 平頂山 467000)

高血壓病為發(fā)病率較高的慢性疾病，對(duì)于病程長(zhǎng)且危險(xiǎn)度高的患者易并發(fā)冠心病，為冠心病的發(fā)病危險(xiǎn)因素。冠心病為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性管腔阻塞、狹窄導(dǎo)致心肌缺血、心肌梗死的心臟病，發(fā)病率與病死率均較高，對(duì)患者生命健康有嚴(yán)重危害[1-2]。高血壓病和冠心病均為慢性病，易使機(jī)體出現(xiàn)脂肪、糖類(lèi)代謝紊亂，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)心腦系統(tǒng)、腎臟、視網(wǎng)膜等病變。高血壓病的主要病理表現(xiàn)為血壓長(zhǎng)期處于偏高狀態(tài)，常伴有血脂異常，由于血脂異常對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性病變的進(jìn)程有促進(jìn)作用，進(jìn)而加重患者病情，引發(fā)不良心血管事件，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡[3]。積極控制高血壓病合并冠心病患者的血壓、血脂具有重要意義。硝苯地平控釋片為臨床常用一線降壓藥，為鈣離子通道阻滯劑，通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流來(lái)松弛血管平滑肌，也可擴(kuò)張周?chē)?dòng)脈而降低外周阻力[4-6]。該藥雖然能夠有效調(diào)節(jié)患者血壓水平，但對(duì)于高血壓病合并冠心病患者無(wú)法取得較好療效。通心絡(luò)湯為中藥方劑，具有通絡(luò)止痛、益氣活血的功效，在臨床中廣泛運(yùn)用[7]。2019年3月—2021年2月，筆者采用通心絡(luò)湯聯(lián)合硝苯地平控釋片治療高血壓病合并冠心病39例，旨在觀察該法對(duì)高血壓病合并冠心病患者血壓、血脂水平及N末端腦鈉肽前體表達(dá)的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇平頂山市中醫(yī)醫(yī)院收治的高血壓病合并冠心病患者78例，按入院順序?qū)颊呔幪?hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組39例，其中男23例，女16例；年齡48～76歲，平均(61.28±5.39)歲；高血壓病病程1～16年，平均(9.68±1.67)年；冠心病病程1～15年，平均(9.17±2.07)年。對(duì)照組39例，其中男25例，女14例；年齡46～75歲，平均(60.86±5.42)歲；高血壓病病程1～15年，平均(9.48±1.53)年；冠心病病程1～16年，平均(9.28±2.13)年。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合《高血壓基層診療指南(2019年)》[8]中高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓超過(guò)140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或(和)舒張壓超過(guò)90 mmHg；②符合《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征基層診療指南(實(shí)踐版·2019)》[9]中冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)冠脈CTA或冠狀動(dòng)脈造影檢查證實(shí)有1支主要分支管腔直徑狹窄>50%；③入組前未接受過(guò)其他相關(guān)藥物治療；④簽署知情同意書(shū)。

2.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；②合并其他心血管疾病者；③肝腎功能不全者；④合并惡性腫瘤者；⑤血液系統(tǒng)疾病患者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦有精神疾病或意識(shí)障礙者；⑧依從性差的患者。

3 治療方法

兩組均給予常規(guī)飲食控制、降壓、降脂、抗凝、擴(kuò)血管等基礎(chǔ)對(duì)癥治療。

對(duì)照組口服硝苯地平控釋片(由上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)210407A，30 mg/片)，30 mg/次，2次/d。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)湯，藥物組成：紫丹參、全瓜蔞、薤白頭各20 g，廣郁金、檀香、生黃芪各15 g，麥冬、五味子各10 g，三七5 g。1劑/d，水煎，300 mL/次，2次/d，早晚分服。

兩組均于治療2個(gè)月后判定療效。

4 觀測(cè)指標(biāo)及方法

①觀測(cè)治療前后血壓變化情況。囑患者靜息15 min后取坐位，將自動(dòng)血壓計(jì)袖帶固定于患者右臂肱動(dòng)脈部位，測(cè)量其右上肢血壓，包括收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，每隔3 min測(cè)量1次，連續(xù)測(cè)量5次，去除最高值與最低值，取剩余3次平均值作為最終結(jié)果。②取患者治療前后空腹肘靜脈血，加入含有乙二胺四乙酸的真空玻璃管中，于離心半徑15 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min的離心機(jī)中離心10 min，取上清液，放置于-80℃的冰柜中保存?zhèn)溆谩＂鄄捎萌詣?dòng)生化分析儀(由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)，型號(hào)AU5800)檢測(cè)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等血脂指標(biāo)水平，采用氧化酶-過(guò)氧化物酶法測(cè)定TC，采用酶比色法測(cè)定TG，采用酶直接法測(cè)定HDL-C和LDL-C。④采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，試劑盒來(lái)源于武漢博士德生物有限公司。⑤采用硝酸還原酶法測(cè)定一氧化氮(NO)水平，采用雙抗體夾心法測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，采用放射免疫法測(cè)定內(nèi)皮素-1(ET-1)水平。⑥采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎癥因子水平。⑦觀測(cè)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]標(biāo)準(zhǔn)。顯效：血壓恢復(fù)至正常范圍，心電圖檢查提示無(wú)心肌缺血，冠心病發(fā)病次數(shù)降低。好轉(zhuǎn)：血壓有所改善，心電圖檢查提示基本無(wú)心肌缺血，冠心病發(fā)病次數(shù)有所減少。無(wú)效：血壓未改善，心電圖提示仍有心肌缺血，冠心病發(fā)病次數(shù)未減少。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

7 結(jié) 果

7.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=1.97，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組高血壓病合并冠心病患者療效對(duì)比 例

7.2 兩組治療前后血壓對(duì)比

治療后，兩組SBP、DBP均明顯下降，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組高血壓病合并冠心病患者治療前后血壓對(duì)比

7.3 兩組治療前后血脂水平對(duì)比

治療后，兩組TC、TG、LDL-C水平均明顯下降，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；兩組HDL-C水平明顯升高，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組高血壓病合并冠心病患者治療前后血脂水平對(duì)比

7.4 兩組治療前后NT-proBNP水平對(duì)比

治療后，兩組NT-proBNP水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療組NT-proBNP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組高血壓病合并冠心病患者治療前后NT-proBNP水平對(duì)比

7.5 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)對(duì)比

治療后，兩組NO水平明顯升高，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；兩組VEGF、ET-1水平明顯下降，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 兩組高血壓病合并冠心病患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)對(duì)比

7.6 兩組治療前后炎癥因子水平對(duì)比

治療后，兩組TNF-α、IL-6水平均明顯下降，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表6。

表6 兩組高血壓病合并冠心病患者治療前后炎癥因子水平對(duì)比

7.7 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

治療組出現(xiàn)頭暈2例，心率加快1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%；對(duì)照組出現(xiàn)頭暈5例，心功能不全3例，心率加快5例，不穩(wěn)定型心絞痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為38.46%。兩組對(duì)比，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=10.40，P<0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8 討 論

高血壓病為基礎(chǔ)性疾病，是冠心病的誘發(fā)因素，主要是由于高血壓病患者心臟長(zhǎng)期處于高負(fù)荷狀態(tài)，激活腎素，且機(jī)體血管緊張素水平超標(biāo)，促使冠心病發(fā)生。近年來(lái)，隨著生活環(huán)境和飲食習(xí)慣的改變，高血壓病和冠心病等相關(guān)心血管疾病的發(fā)病率逐年上升。高血壓病與冠心病關(guān)系密切，常并發(fā)出現(xiàn)、相互影響。高血壓病可加速并惡化冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)冠心病的發(fā)生發(fā)展具有重要影響。高血壓病易使心肌肥厚，并能改變心臟結(jié)構(gòu)，影響冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)，增加冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度，提高心肌梗死、心絞痛等不良心血管事件發(fā)生率。研究顯示，高血壓病合并冠心病患者的血壓水平與心血管危險(xiǎn)事件的發(fā)生率成正相關(guān)[11-12]。高血壓病合并冠心病患者的心肌梗死、腦梗死等不良心血管事件發(fā)病率高于其他人群，若錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)，對(duì)患者生活質(zhì)量和生命安全會(huì)有嚴(yán)重影響。控制高血壓能預(yù)防冠心病的發(fā)展，將血壓控制在正常范圍內(nèi)能有效預(yù)防冠心病的發(fā)生[13]，因此，尋找科學(xué)合理的方法治療高血壓病合并冠心病是臨床研究的重點(diǎn)。高血壓病與冠心病關(guān)系密切，高血壓病為冠心病的發(fā)病危險(xiǎn)因素，控制高血壓可預(yù)防冠心病的發(fā)生，故臨床治療應(yīng)遵循降壓降脂原則。

目前，臨床對(duì)于高血壓病合并冠心病的治療缺乏特效藥物，僅能在控制高血壓的情況下緩解冠心病的癥狀，改善患者心功能以提高生活質(zhì)量。但大多數(shù)藥物對(duì)機(jī)體其他組織有損害作用，易出現(xiàn)副作用，用藥過(guò)程中需要引起重視。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，高血壓病屬“心悸”“頭痛”范疇，嗜酒、飲食不當(dāng)?shù)葹楦哐獕翰〉恼T發(fā)因素，導(dǎo)致患者出現(xiàn)脾胃不健、痰多瘀積、體弱虛化。高血壓病的發(fā)病與肝腎功能有一定關(guān)聯(lián)，故中醫(yī)治療采用補(bǔ)氣壯陽(yáng)、滋陰潛陽(yáng)、養(yǎng)肝息風(fēng)、降壓通絡(luò)等方法。中醫(yī)學(xué)將冠心病歸為“真心痛”“胸痹”范疇。冠心病病因?yàn)轱嬍巢划?dāng)、勞倦內(nèi)傷、寒邪內(nèi)侵等，病位在心[14-15]。中醫(yī)辨證論治理論和方法是中醫(yī)學(xué)特色精髓所在，中醫(yī)學(xué)對(duì)心病所致眩暈的病因病機(jī)有充分論述，具有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)與理論內(nèi)涵?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“上氣不足，腦為之不滿(mǎn)，耳為之苦鳴，頭為之苦傾，目為之眩?！边@里的“上氣”被認(rèn)為是心病導(dǎo)致的心肺氣不足。隨著社會(huì)文化的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥治療得到迅速發(fā)展，運(yùn)用西醫(yī)學(xué)先進(jìn)技術(shù)手段，揭示中醫(yī)學(xué)多種理論機(jī)制和中藥療效，以整體觀念為基礎(chǔ)，采用獨(dú)特的辨證論治法從多角度、多層次調(diào)節(jié)臟腑陰陽(yáng)，從而制定個(gè)性化診療方案，具有較小的毒副作用，且價(jià)格低廉，療效突出，彰顯了我國(guó)中醫(yī)學(xué)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能在一定程度上彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足[16]。

鈣通道阻滯劑為高血壓病治療的重要藥物，為臨床一線降壓藥，具有確切的降壓效果。該藥物可通過(guò)阻斷血管和心肌平滑肌細(xì)胞膜上鈣離子通過(guò)，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，改變心血管等器官組織功能，舒張血管平滑肌并減弱心肌收縮力等；且鈣通道阻滯劑能抑制竇房結(jié)、房室結(jié)等鈣內(nèi)流，降低竇房結(jié)自律性，減緩房室傳導(dǎo)速率，進(jìn)而降低心室率。鈣通道阻滯劑為長(zhǎng)效緩釋藥，能降低血管壁中游離的鈣離子，擴(kuò)張血管，降低周?chē)枇?，改善血壓。鈣離子為第二信使，與細(xì)胞有絲分裂活動(dòng)有關(guān)[17]。硝苯地平屬于鈣離子拮抗劑，能降低生長(zhǎng)因素對(duì)細(xì)胞的有絲分裂作用，延緩腎臟增生肥大。硝苯地平控釋片對(duì)機(jī)體的血糖、血脂代謝無(wú)顯著影響，治療后不會(huì)引起血糖、血脂水平紊亂，且能改善腎臟血流量，降低腎臟血管阻力[18-19]。硝苯地平控釋片為二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑藥物，通過(guò)減少心肌細(xì)胞中鈣離子濃度來(lái)降低心肌收縮力，進(jìn)而降低心肌耗氧量，具有負(fù)性肌力功效；該藥能預(yù)防心肌壞死，保護(hù)心肌，還可通過(guò)調(diào)整控制血管平滑肌細(xì)胞鈣通道功能，減少鈣離子內(nèi)流以舒張血管。

中醫(yī)學(xué)運(yùn)用絡(luò)病理論治療久痛。通心絡(luò)法以此理論為基礎(chǔ)重新認(rèn)識(shí)冠心病，提出絡(luò)脈瘀阻、心氣虛乏是導(dǎo)致疼痛發(fā)作的機(jī)制，制定通絡(luò)止痛、益氣活血的治療原則。通心絡(luò)湯由紫丹參、全瓜蔞、薤白頭、廣郁金、檀香、生黃芪、麥冬、五味子、三七等藥物組成，具有通絡(luò)止痛、益氣活血的作用[7]。方中紫丹參活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛；全瓜蔞清熱化痰，寬胸解散，且能潤(rùn)燥、滑腸；薤白頭性溫，入心肺經(jīng)，具有行氣導(dǎo)滯、通陽(yáng)散結(jié)的作用；廣郁金活血止痛，清心涼血，行氣解郁；檀香行氣止痛，散寒調(diào)中；生黃芪固表止汗，能發(fā)揮補(bǔ)氣升陽(yáng)的作用；麥冬清熱潤(rùn)燥；五味子收斂固澀，益氣生津；三七化瘀止血，活血定痛。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，通心絡(luò)湯能抑制血管內(nèi)皮增生，提高內(nèi)源性一氧化氮水平，有效改善機(jī)體微循環(huán)，降低糖代謝異常者的尿白蛋白水平，緩解周?chē)窠?jīng)病變，治療微血管病變具有確切療效[20]；該方具有穩(wěn)定粥樣斑塊及抗氧、降脂作用，長(zhǎng)期使用能抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展，提高冠心病患者的生活質(zhì)量，且無(wú)明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)[21]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，通心絡(luò)湯能夠降低高血壓病合并冠心病患者的心肌組織血管緊張素II含量，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物丙二醛水平，抑制機(jī)體血小板聚集與血栓形成，進(jìn)而改善心肌供血供氧情況[22-23]；該藥物能降低動(dòng)脈興奮性氨基酸與內(nèi)皮素含量，對(duì)血管內(nèi)皮組織有保護(hù)作用，有助于促進(jìn)毛細(xì)血管新生，減輕高膽固醇血癥對(duì)血管舒張功能的損傷，提高冠狀動(dòng)脈血流量，抑制心肌膠原纖維增生[24]；通心絡(luò)湯能提高心肌缺血內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因表達(dá)，提高一氧化氮合酶活性和血漿一氧化氮水平，抑制血管內(nèi)膜增殖，降低血漿纖維蛋白原，抑制機(jī)體炎癥因子表達(dá)，減少膠原蛋白沉積，對(duì)易損斑塊有穩(wěn)定作用，可保護(hù)心腦血管，預(yù)防血栓形成[25]。

NT-proBNP是由心室分泌的一種激素類(lèi)多肽，只在機(jī)體血容量及壓力負(fù)荷增加時(shí)由心室反應(yīng)性分泌，為檢測(cè)心功能不全的敏感指標(biāo)。當(dāng)機(jī)體發(fā)生心力衰竭時(shí)，該激素水平明顯上升，提示有心功能不全的可能。NT-proBNP與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)，對(duì)機(jī)體心力衰竭具有高度敏感與特異性。隨著患者心排血量減少，心功能下降，導(dǎo)致器官組織出現(xiàn)缺血缺氧，機(jī)體炎癥因子呈高表達(dá)[26-27]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后NT-proBNP水平明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，表明通心絡(luò)湯聯(lián)合硝苯地平控釋片能有效降低高血壓病合并冠心病患者機(jī)體NT-proBNP的表達(dá)，改善心功能不全情況，提高預(yù)后，且能減少單純西藥治療產(chǎn)生的副作用。

血管內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)血管緊張性、抗血栓、抗炎及抑制平滑肌細(xì)胞增殖方面具有重要作用。血管內(nèi)皮功能對(duì)血管緊張性和血栓形成的過(guò)程有一定影響，能極大程度影響冠心病的發(fā)展，是預(yù)測(cè)急性心血管事件的有效指標(biāo)。NO通過(guò)抑制血小板聚集并擴(kuò)張血管等途徑降低對(duì)血管的阻力。高血壓病、冠心病等患者對(duì)NO的生物利用度較低。ET-1是縮血管物質(zhì)，分泌于內(nèi)皮細(xì)胞，可參與動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程。機(jī)體中ET-1水平上升幅度能在一定程度上反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度。NO和ET-1能調(diào)控血管舒縮活性和血管細(xì)胞增殖，當(dāng)血管內(nèi)皮功能逐漸改善，一氧化氮水平提升，ET-1下降，抑制機(jī)體血管細(xì)胞增殖，血壓下降，此過(guò)程是高血壓病合并冠心病患者控制血壓的主要機(jī)制。研究顯示，在高血壓病、冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化等患者血液中，NO水平下降、ET-1水平不同程度上升[28]。本研究中，治療組NO水平高于對(duì)照組，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與ET-1水平低于對(duì)照組，說(shuō)明通心絡(luò)湯聯(lián)合硝苯地平控釋片對(duì)患者血管內(nèi)皮改善作用明顯。

高血壓可能為一種潛在性炎癥狀態(tài)。當(dāng)血壓高時(shí)，患者血清TNF-α與IL-6水平呈高表達(dá)狀態(tài)。TNF-α和IL-6均為重要的炎癥因子，其中TNF-α通過(guò)細(xì)胞毒性作用破壞血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能，參與平滑肌細(xì)胞的增殖，進(jìn)而增加血管壁厚度，提高外周阻力；IL-6能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖以收縮血管、升高血壓。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后TNF-α、IL-6水平均低于對(duì)照組(P<0.01)，表明通心絡(luò)湯聯(lián)合硝苯地平控釋片能改善機(jī)體炎癥反應(yīng)。

此外，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，提示通心絡(luò)湯聯(lián)合硝苯地平控釋片具有更高的安全性[29]。

綜上所述，通心絡(luò)湯聯(lián)合硝苯地平控釋片治療高血壓病合并冠心病有較好療效，可改善臨床癥狀，降低血壓，改善血脂指標(biāo)和血管內(nèi)皮功能，降低炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后，安全性較好，推薦使用。