安羅替尼聯(lián)合注射用紫杉醇(白蛋白結合型)二線治療晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌的效果及安全性分析

張維薇 朱中山 黃橙

[摘要] 目的 探討安羅替尼、注射用紫杉醇（白蛋白結合型）聯(lián)合應用于晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌治療期間所體現(xiàn)的應用價值，評估其治療安全性、有效性。 方法 隨機抽取2019年5月至2020年12月接受診治的晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌患者作為研究對象展開隨機對照試驗，納選對象共82例，遵照隨機數字表法將其分為兩組，初步設定為對照組與觀察組，所占比例均等，對照組于化療期間單獨應用紫杉醇（白蛋白結合型），觀察組所采取的二線治療方案為安羅替尼+紫杉醇（白蛋白結合型），比較兩組臨床效果，評估指標包含治療有效率、治療前后肺功能、不良反應發(fā)生率、免疫功能。 結果 以對照組評估結果為參照，觀察組臨床治療有效率參數較高（P<0.05）;治療前，對照組、觀察組用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流速（PEF）等肺功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，相較于對照組，觀察組肺功能指標等參數明顯較高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，與對照組比較，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+各項免疫功能指標值較高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 安羅替尼、注射用紫杉醇（白蛋白結合型）作為二線治療方案聯(lián)合應用于晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌的安全性、有效性、可靠性較高，對改善患者肺功能水平具有積極意義，有利于提升機體免疫功能，具有較高的借鑒及推廣價值。

[關鍵詞] 安羅替尼;注射用紫杉醇（白蛋白結合型）;二線治療;晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）12-0079-04

[Abstract] Objective To investigate the safety and efficacy of anlotinib combined with paclitaxel for injection （albumin-bound） in second-line treatment of advanced driver gene-negative non-small cell lung cancer. Methods A total of 82 patients with advanced driver gene-negative non-small cell lung cancer diagnosed in our hospital from May 2019 to December 2020 were randomly selected as the study subjects. The selected subjects were divided into two groups according to the random number table and preliminarily set as the control group and the observation group， accounting for an equal proportion. The control group was treated with paclitaxel （albumin-bound） single-agent chemotherapy， while the observation group was treated with anlotinib + paclitaxel （albumin-bound）. The clinical effects of two group′s were compared and evaluated. The evaluation indicators included the treatment efficiency， pulmonary function before and after treatment， probability of adverse reactions， and immune function. Results The effective rate of clinical treatment in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05） Before treatment， there was no significant difference in forced vital capacity （FVC）， forced expiratory volume in the first second （FEV1） and maximum expiratory flow rate （PEF） between the control group and the observation group（P>0.05）. after treatment， compared with the control group，the parameters such as pulmonary function indexes in the observation group were significantly higher， and there was a significant difference in the comparison results（P<0.05）.There was no statistical difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）; after treatment，compared with the control group，the CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ immune function indicators in the observation group were higher， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Anlotinib combined with paclitaxel for injection （albumin-bound） has high safety and efficacy in the second-line treatment of advanced driven gene-negative non-small cell lung cancer， which has positive significance for improving the pulmonary function of patients and can effectively improve the immune function of patients.It is worth learning and promoting.

[Key words] Anlotinib; Paclitaxel for injection （albumin-bound）; Second-line therapy; Advanced driver gene-negative non-small cell lung cancer

據有關調查研究資料證實，2020年全球范圍內肺癌屬于死亡率最高的疾病類型，且肺癌于中國惡性腫瘤中的發(fā)病率及死亡率位居首位[1]。很多患者因發(fā)病后表現(xiàn)為驅動基因陰性，未能及早采取靶向治療。晚期肺癌的一線治療方案依然為含鉑雙藥化療，現(xiàn)階段臨床研究熱點主要為化療聯(lián)合抗血管生成治療[2]。臨床上所應用的注射用紫杉醇采集新型工藝，對促進紫杉醇蓄積于腫瘤組織中、提高肺鱗癌患者化療效果具有積極意義。安羅替尼可有效抑制血管內皮細胞生長因子和血小板衍生生長因子受體、干細胞因子受體，進而發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。為明確安羅替尼+注射用紫杉醇（白蛋白結合型）于晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌患者治療期間的具體應用價值，本文展開對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次對照研究所篩選的研究對象均為確診的晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌患者，入院接受化療時間為2019年5月至2020年12月，共82例，參照隨機數字表法分組原則將符合研究需求患者分為兩組，分別納入對照組與觀察組，每組各41例。對照組男32例，女9例，年齡47～83歲，平均（65.19±3.88）歲;觀察組男29例，女12例，年齡48～82歲，平均（65.42±3.67）歲。兩組的性別、年齡等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

納入標準：納選對象研究期間所采取的一線化療方案為含鉑雙藥;采取頭顱磁共振、胸腹部CT確診，經全面評估患者全身至少存在可測量病灶1處;納選對象臨床癥狀及體征與美國癌癥聯(lián)合委員會第8版TNM分期診斷標準[4]中關于晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌的相關描述相符合，且經病理學確診;腫瘤組織經檢查表皮生長因子受體敏感突變陰性。

排除標準：伴有精神障礙合并發(fā)生難以控制的高血壓者;研究期間不能積極配合者;表現(xiàn)為凝血功能異常及血管侵犯者;具有咯血史，且時間達3個月以上者;呈現(xiàn)為中央空腔型鱗癌或伴隨發(fā)生咯血，咯血量超過40 ml/d者;中途退出研究者。

1.2 方法

觀察組治療時口服應用鹽酸安羅替尼膠囊，研究期間所用藥物產自正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，藥物規(guī)格為12 mg×7粒/盒，國藥準字H20180004，用藥劑量設定為每天12 mg，在連續(xù)用藥2周以后停藥1周，1個治療周期為21d。注射用紫杉醇（白蛋白結合型，石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H2018-3044，規(guī)格100 mg），用藥劑量100 mg/m2，用藥時間為患者化療第1、8、15天，經靜脈滴注用藥，1個治療周期為21d[5]。

對照組患者于化療期間單獨應用紫杉醇（白蛋白結合型），化療方案與觀察組一致，兩組患者連續(xù)用藥2個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

臨床效果評估：參照晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌實體瘤療效評價標準，顯效即患者采取治療措施后靶病灶消失，未出現(xiàn)新病灶;有效判定標準為患者采取對癥支持治療方案，患者病灶最大直徑縮小幅度至少30%;無效則表示患者治療前后病灶最大直徑之和未見改善，還存在增加趨勢[6]。治療總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

肺功能水平評估：應用肺功能檢測儀進行患者肺功能水平檢測，評估內容包含用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second， FEV1）、最大呼氣流速（peakexpiratoryflow，PEF）。

不良反應：統(tǒng)計兩組患者于化療期間發(fā)生的腹瀉、腹痛、惡心、白細胞減少、嘔吐、血小板減少等不良反應的發(fā)生率。

免疫功能：采集患者清晨血液樣本檢查其免疫功能水平，分離淋巴細胞，應用流式細胞儀進行免疫功能相關指標測定，監(jiān)測內容包含CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等各項免疫功能指標值。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件分析研究數值，其中連續(xù)性變量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，組間差異應用重復測量方差比較;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，組間差異以非參數比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組的臨床治療效果比較

對照組的臨床治療有效率為70.73%，觀察組為90.24%，觀察組的臨床治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組的肺功能指標數值比較

治療前，兩組的FVC、FEV1、PEF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組的FVC、FEV1、PEF等肺功能指標高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。見表2。

2.3 兩組的不良反應發(fā)生率比較

兩組的用藥后不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組的免疫功能指標比較

治療前，兩組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后，以對照組的評估結果為參照，觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+所得數值明顯較高，組間數值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

現(xiàn)階段，在靶向治療、免疫治療措施不斷進步、發(fā)展的背景下，肺癌精準治療模式在臨床上初露鋒芒，對應用一線治療方案的晚期肺癌患者而言，二線治療方案大多為單藥化療，所獲得的實際治療效果不夠理想[7-8]。血管生成作為惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展的重要特征，于腫瘤疾病發(fā)展期間隸屬于重要樞紐，現(xiàn)階段抗血管藥物、細胞毒性藥物屬于研究熱點之一[9-10]。越來越多的研究資料顯示，在惡性腫瘤治療期間細胞毒性藥物和抗血管藥物具有確切效果，但用藥期間存在蛋白尿、高血壓、口腔黏膜及手足綜合征等相關不良反應，病情發(fā)展至晚期的患者耐受性比較差，還需選擇更好的治療措施，經研究資料證實安羅替尼具有確切的抗腫瘤作用，對改善患者的臨床癥狀及減輕經濟負擔具有確切效果[11]。

本研究中觀察組的臨床治療有效率高于對照組（P<0.05）;治療前，兩組的FVC、FEV1、PEF指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組的FVC、FEV1、PEF均高于對照組（P<0.05）;兩組用藥后不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療前，兩組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后，觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），分析原因如下：晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌治療期間單藥化療的有效率比較低，安羅替尼作為新型人表皮生長因子酪氨酸酶抑制劑的一種，其抗腫瘤血管生長作用較強，可抑制腫瘤生長，促使抗腫瘤病灶擴張，對改善患者肺部功能具有積極意義，在化療期間具備較強的安全性，同時可有效控制化療期間出現(xiàn)的嘔吐、腹瀉等癥狀，進而減輕化療期間的疼痛癥狀，對緩解病情具有確切意義[12-13]。安羅替尼屬于典型的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，于實際應用期間抑制腫瘤細胞相關激酶，可產生胸腔積液靶點，在緩解患者臨床癥狀方面具有確切效果[14]。紫杉醇（白蛋白結合型）屬于典型的新型白蛋白溶劑型納米紫杉醇，將人血白蛋白作為載體，可攜帶紫杉醇，晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌患者于化療期間應用此類藥物可對細胞膜上小窩蛋白產生激活作用，經過血管內皮細胞將紫杉醇轉運至腫瘤組織，屬于惡性腫瘤的常用藥物，效果理想[15]。安羅替尼、紫杉醇（白蛋白結合型）聯(lián)合應用不僅具有理想的臨床療效，且安全性較高，突出耐受性好、高效及低毒的臨床特點，無需采取激素預處理，可減輕患者的痛苦感。

綜上所述，安羅替尼、注射用紫杉醇（白蛋白結合型）聯(lián)合用于晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌治療期間作為二線治療方案對改善免疫功能及肺功能具有積極意義，安全性較高，具有借鑒推廣價值。

[參考文獻]

[1]? ?張華麗，黃英莉.小白菊內酯對紫杉醇耐藥非小細胞肺癌的細胞毒性及對HDACs抑制潛力[J].沈陽藥科大學學報，2021，38（6）：613-621.

[2]? ?儲節(jié)勝，徐冠軍，時毓，等.安羅替尼對非小細胞肺癌患者肺功能的影響及安全性分析[J].中國當代醫(yī)藥，2021， 28（17）：100-102.

[3]? ?徐珊珊，施朕善，王強強，等.安羅替尼聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）二線治療晚期驅動基因陰性非小細胞肺癌的效果及安全性分析[J].中國醫(yī)藥，2021，16（6）：841-844.

[4]? ?顧寧寧，宋振鑫，王紅梅，等.卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇三線及以上方案治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效及其預后的影響因素研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2021，29（6）：22-27，33.

[5]? ?陳維英，凈衛(wèi)娟，辛玉珍，等.帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑、白蛋白紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性[J].山東醫(yī)藥，2021，61（13）：65-68.

[6]? ?羅秋育，李國文.安羅替尼二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果[J].中國當代醫(yī)藥，2021，28（12）：108-111.

[7]? ?馬克驥，董南，張春生.恩度聯(lián)合紫杉醇和順鉑化療對非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物水平的影響[J].中國腫瘤臨床與康復，2021，28（3）：306-309.

[8]? ?余宏偉，張一斌，張璐，等.安羅替尼一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效分析[J].北方藥學，2020，17（12）：31-32.

[9]? ?劉佳，潘雪峰，鄭國寶.甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇對晚期非小細胞肺癌療效及對血清腫瘤標志物的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2021，50（5）：784-786.

[10]? 王璐，楊越，于曉麗，等.安羅替尼聯(lián)合TP方案化療治療老年非小細胞肺癌的療效及其對CA125、MALAT1水平的影響[J].藥物評價研究，2021，44（3）：582-586.

[11]? 周云鳳.紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療非小細胞肺癌的臨床療效及預后不良的影響因素分析[J].臨床合理用藥雜志，2021，14（3）：51-53.

[12]? 謝彥，王保慶.白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效[J].臨床研究，2021，29（1）：81-82.

[13]? 馮繼，潘娜，胡中舟，等.安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌的臨床療效[J].癌癥進展，2020，18（11）：1141-1151.

[14]? 張孟偉，谷俊嬌，劉燦，等.安羅替尼一線治療老年廣泛期小細胞肺癌患者效果及安全性分析[J].腫瘤研究與臨床，2021，33（7）：541-543.

[15]? 郭康.安羅替尼聯(lián)合GP方案化療對Ⅲb～Ⅳ期非小細胞肺癌患者療效及生存質量的影響[J].實用醫(yī)藥雜志，2020，37（5）：427-429.

（收稿日期：2021-08-03）