預(yù)防性全腦照射及放化療后療效對局限期小細胞肺癌的臨床意義

張 靜 樊 旼 李云海

（1 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海 200240；2 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，上海 200032）

肺癌是世界上死亡病例數(shù)最多的惡性腫瘤[1]，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）則是惡性程度最高的一種肺癌類型，約占肺癌的13%，其中無遠處轉(zhuǎn)移的局限期小細胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer，LS-SCLC）約占30%，其5年生存率20%～25%。SCLC具有增殖周期快、易早期發(fā)生縱隔淋巴結(jié)及遠處器官的轉(zhuǎn)移、對放化療敏感但容易復(fù)發(fā)導(dǎo)致治療失敗等特點[2]。放化綜合治療，特別是1～3周期誘導(dǎo)化療后同期放化療是目前LS-SCLC的標準治療模式[3]。腦是SCLC最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位，超過50%的SCLC患者2年內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[4]。對于出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的SCLC預(yù)后較差，且治療方法有限，因此預(yù)防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）是目前預(yù)防SCLC腦轉(zhuǎn)移的最主要方法。NCCN SCLC專家組推薦對獲得完全或部分緩解的LS-SCLC進行PCI治療，但放化療后療效與腦轉(zhuǎn)移及生存關(guān)系的研究報道相對較少。本文回顧性分析了PCI及放化療后療效對LS-SCLC患者腦轉(zhuǎn)移率和生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2013年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院接受同步放化療的95例LS-SCLC患者進行回顧性分析。所有患者行基線影像學(xué)檢查（胸部增強CT、腹部增強CT或B超、腦增強MRI或CT、骨掃描）且臨床診斷為LS-SCLC。根據(jù)患者是否接受PCI治療分為PCI組（63例）和未行PCI組（32例），PCI組患者（男性51例，女性12例）行同步放化療治療達CR或PR后接受PCI治療，未行PCI組患者（男性30例，女性2例）未行PCI治療。本研究經(jīng)過我院倫理委員會的審批，且所有受試者均知曉本次研究內(nèi)容，且簽署知情同意書。

1.2 治療方法 95例LS-SCLC患者均行同步放化療?；颊呦刃?～3周期的誘導(dǎo)化療，隨后行同步放化療或者在第一周期化療時開始同步放療。化療方案為順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷（EP或EC方案）。放療模式分為大分割放療55 Gy/22 Fx或常規(guī)分割放療56～66 Gy/28～33 Fx（中位劑量為60Gy/30Fx），每日放療1次，每周5次。

1.3 PCI LS-SCLC患者胸部病灶療效評價達PR或CR后，PCI治療采用IMRT或常規(guī)二維放療?；颊哐雠P位，應(yīng)用頭顱小面罩、B枕20°固定體位，CT模擬機下行定位掃描，上界至顱頂，下界至顱底，CT掃描的層厚為5 mm，CT模擬機采集的圖像傳輸至三維PINNACLE 9.0治療計劃系統(tǒng)（TPS），放療科醫(yī)師勾畫靶區(qū)及正常組織，物理師根據(jù)處方劑量及正常組織限量制訂放療計劃，放療科醫(yī)師確認放療計劃。部分患者行二維放療，兩側(cè)野對穿照射，照射野下界平顱底線，前后上界為顱骨。放療劑量均為2.5 Gy/次，每日照射1次，每周5次，總劑量25 Gy。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，應(yīng)用生存分析的Kaplan-Meier法計算腦轉(zhuǎn)移率及生存率，并采用log-rank檢驗進行比較，PCI組與未行PCI組的基線臨床特征等分類資料的比較應(yīng)用卡方檢驗，兩組計量資料的比較應(yīng)用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組在性別、吸煙、TNM分期、放療分割模式、誘導(dǎo)化療周期數(shù)方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），而PCI組年齡明顯低于未行PCI組，差異有顯著性（P＜0.05）。見表1。

表1 95例LS-SCLC患者中，PCI組與未行PCI組的基線資料比較

2.2 PCI組及未行PCI組兩組患者的生存率及腦轉(zhuǎn)移率 末次隨訪時間是2021年6月，中位隨訪時間為32個月（4～123月）。截至末次隨訪時，共95例患者中，64例發(fā)生死亡，中位生存期為32.4個月（95%CI：25.6～35.2），1年、3年及5年生存率分別為87.4%、45.7%和32.6%。PCI組63例患者中，死亡39例（61.9%），1年、3年及5年生存率分別為96.8%、55.4%和39.1%。未行PCI組32例患者中，死亡25例（78.13%），1年、3年及5年生存率分別為78.1%、26.2%和19.6%。PCI組和未行PCI組的中位生存期分別為42.2個月（95%CI：26.5～57.9）和25.6個月（95%CI：20.0～31.2），兩組患者的生存具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=7.3，P=0.007）。見圖1。

圖1 PCI組與未行PCI組的生存率比較

截至末次隨訪時，PCI組9例（14.29%）患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，2年腦轉(zhuǎn)移率為6%；未行PCI組有12例腦轉(zhuǎn)移（37.50%）患者，2年腦轉(zhuǎn)移率為44.1%。兩組腦轉(zhuǎn)移率存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=13.29，P=0.000）。見圖2。

圖2 PCI組與未行PCI組的腦轉(zhuǎn)移率比較

2.3 放化療后療效對生存率及腦轉(zhuǎn)移率的影響 63例行PCI治療的患者中，23例（36.5%）放化療后療效評價為CR，40例（63.5%）療效評價為PR。CR組12例患者死亡，2年及5年生存率分別為73.9%和46.2%；PR組27例死亡，2年及5年生存率分別為72.5%和37.5%，兩組患者的生存無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=1.271，P=0.260），見圖3。CR組2例患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（8.7%），PR組7例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（17.5%），兩組患者的腦轉(zhuǎn)移率亦無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=1.291，P=0.256）。見圖4。

圖3 行PCI治療的患者中，CR組和PR組的生存率比較

圖4 行PCI治療的患者中，CR組和PR組的腦轉(zhuǎn)移率比較

3 討論

SCLC惡性程度高，侵襲性強，容易發(fā)生淋巴及血行轉(zhuǎn)移，因此患者生存期較短，預(yù)后較差，LSSCLC的中位生存時間18～24個月，5年患者生存率為20%～25%，而ES-SCLC的中位生存時間為9～10個月，2年生存率＜10%[2]。近幾十年來，SCLC的治療進展緩慢，目前其治療模式的臨床共識包括：無手術(shù)指征的LS-SCLC患者建議行EP/EC方案化療同步胸部放療，腫瘤病灶達CR或PR后行PCI；ES-SCLC患者以化療為主，腫瘤退縮后可考慮胸部放療和PCI。盡管放化綜合治療提高了局控率，腦轉(zhuǎn)移仍然是LSSCLC治療失敗的原因之一。初次診斷時，10%～14%的SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，胸部病灶CR的LS-SCLC患者的3年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達50%～60%[4]。目前PCI是預(yù)防SCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的主要方法。1999年，Auperin等[5]進行的一項Meta分析確立了PCI在LS-SCLC綜合治療中的地位，該研究對7項臨床試驗進行分析，發(fā)現(xiàn)PCI患者獲得顯著生存獲益，3年生存率從15.3%提高到20.7%，3年腦轉(zhuǎn)移率從58.6%降低到33.3%。隨后在CR或PR的LS-SCLC和ES-SCLC中開展了許多關(guān)于PCI的研究，研究發(fā)現(xiàn)PCI治療能降低腦轉(zhuǎn)移率及提高總生存。Patel等[6]研究發(fā)現(xiàn)PCI患者的2年、5年和10年的生存率分別為42%、19%和9%，未行PCI患者分別為23%、11%和6%（P＜0.001）。國內(nèi)關(guān)于PCI的相關(guān)研究相對較少，有研究顯示與未行PCI患者相比，PCI能顯著降低腦轉(zhuǎn)移率（41.7%vs.12.0%，P＜0.05），盡管PCI患者生存率有提高的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[7]。在我們的研究中，PCI組的1年、3年及5年生存率分別為96.8%、55.4%和39.1%，而未行PCI組分別為78.1%、26.2%和19.6%，PCI顯著提高了生存率（P=0.007）；PCI組較對照組的2年腦轉(zhuǎn)移率顯著降低（44.1%vs.6.0%）。我們的研究結(jié)果優(yōu)于既往的國內(nèi)外報道，原因可能是近幾年SCLC分期較為準確、治療相對比較規(guī)范及先進放療技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用，此外該結(jié)果可能受到病例選擇的影響，PCI組患者年齡偏小，且化療周期數(shù)較多。此外，關(guān)于PCI放療劑量問題進行了許多研究，最常用的劑量方案為2.0～2.5 Gy/次，總劑量為25～30 Gy。研究發(fā)現(xiàn)，與更高的放療劑量相比，PCI放療劑量為25 Gy/10 Fx患者的總生存和腦復(fù)發(fā)率相似，并可改善晚期認知功能。因此，PCI放療劑量25 Gy/10 Fx作為PR或CR的SCLC患者行腦預(yù)防照射的標準治療劑量[8-9]。本研究中，66.3%的LS-SCLC患者接受PCI治療，而夏冰等[10]對復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1997年至2006年間收治的LS-SCLC分析發(fā)現(xiàn)，接受PCI治療的患者比例僅為11%。隨著國內(nèi)臨床醫(yī)師與國外專家交流機會及接受繼續(xù)教育機會的增加，國內(nèi)LS-SCLC的治療已經(jīng)逐漸規(guī)范化，并且充分認識到PCI的重要性，近幾年，PCI已廣泛應(yīng)用于臨床實踐中。

關(guān)于LS-SCLC放化療后療效與腦轉(zhuǎn)移及生存關(guān)系的研究報道相對較少。Manapov等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與放化療后PR和SD患者相比，CR患者有較長的無腦轉(zhuǎn)移生存（P＜0.0001）。劉志艷等[12]研究顯示放化療后的療效是影響LS-SCLC患者無腦轉(zhuǎn)移生存率的重要因素，CR、PR、SD及PD患者的2年無腦轉(zhuǎn)移生存率分別為79.5%、71.9%、45.8%和49.6%，放化療后達CR且行PCI者有更長的無腦轉(zhuǎn)移生存。本研究中，在同步放化療后且行PCI的患者中，CR患者2年及5年生存率分別為73.9%和46.2%，而PR患者分別為72.5%和37.5%，放化療后達CR者有更長的生存，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。另外，本研究中，CR患者中有2例腦轉(zhuǎn)移（8.7%），PR患者中有7例腦轉(zhuǎn)移（17.5%），差異亦無顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。放化療后達CR者行PCI后，其生存率及腦轉(zhuǎn)移率未顯著優(yōu)于PR者。本研究為回顧性資料分析，在病例選擇上存在一定的局限性，組別之間的基線資料無法完全均衡，這可能對兩組結(jié)果的比較產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，本研究中PCI降低LS-SCLC患者的腦轉(zhuǎn)移率，并延長患者生存，這與文獻報道相似，我們的研究發(fā)現(xiàn)，CR或PR的LS-SCLC患者行PCI治療后，其生存率及腦轉(zhuǎn)移率相似，因此，對放化療后達CR或PR者應(yīng)盡快考慮行PCI。