肺癌患者化療后藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)

李 娜

（鐵嶺市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 鐵嶺 112000）

近年來，人們的生活節(jié)奏越來越快，生活壓力也越來越大，導(dǎo)致人們忽視了自身的健康問題，使得惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。當(dāng)前，惡性腫瘤的主要治療方式為化療、手術(shù)、放療3種。其中化療和靶向治療是惡性腫瘤疾病中最為常見的方法，是國內(nèi)外公認(rèn)的當(dāng)前治療惡性腫瘤最有效的方法，對(duì)延長患者生命周期、緩解患者病痛具有重要意義。但是長期化療并使用抗腫瘤藥物，會(huì)增加藥物不良反應(yīng)[2-3]?？鼓[瘤藥物多為細(xì)胞毒類藥物，對(duì)殺傷腫瘤細(xì)胞具有良好的效果，但同時(shí)也會(huì)不可避免的對(duì)人體正常細(xì)胞帶來損傷。肝臟作為人體器官中重要的排毒、代謝系統(tǒng)，一旦腫瘤藥物對(duì)肝臟產(chǎn)生損傷，極易導(dǎo)致肝臟排毒不暢而產(chǎn)生毒素淤積，給患者疾病的綜合治療帶來不良的影響。因此，在肺癌患者化療后藥物治療過程中要注重保肝治療。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，化療藥物所致肝損傷導(dǎo)致的肝病患者死亡因素已上升到第5位[4-5]。化療藥物所致肝損傷誘發(fā)的急性肝衰竭成為該疾病病因的第2位。因此，需提高對(duì)化療后藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)，這也成為腫瘤學(xué)界重要的研究課題之一?；诖?，本研究特選取我院于2017年1月至2019年6月收治的80例患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，以期提升對(duì)化療后藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)，為以后的臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年6月收治160例肺癌患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析。入選患者中男性104例，女性56例；年齡范圍在27～72歲，平均年齡為（44.78±5.33）歲；年齡≤40歲者34例（21.25%），40～60歲者82例（51.25%），≥60歲者44例（27.50%）；同時(shí)合并其他肝病者12例（7.50%），化驗(yàn)前檢查，患者肝功能均正常；肝癌分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期30例，Ⅲ期58例，Ⅳ期60例。患者肝損傷參照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料完整者；原發(fā)性肺癌，早中期肺癌術(shù)后或晚期轉(zhuǎn)移者；化療前肝功能指標(biāo)正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不全者；回訪失聯(lián)者；患有基礎(chǔ)性肝病者，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳性肝病等；已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者；肝功能已經(jīng)受損者。本次研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)患者的病歷資料（包括患者性別、年齡、原發(fā)性腫瘤類型、肝功能、肝損傷發(fā)生時(shí)間、保肝藥物應(yīng)用情況、化療藥物種類、經(jīng)治療后肝損傷轉(zhuǎn)歸等）進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 化療后藥物性肝損傷分級(jí) 按照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《藥物性肝損傷診治指南》[1]確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以分出化療后藥物性肝損傷級(jí)別。①0級(jí)（無肝損傷）：患者可以耐受暴露藥物，沒有出現(xiàn)肝毒性反應(yīng)。②Ⅰ級(jí)（肝損傷輕度）：血清ALT和（或）ALP具備較強(qiáng)的可恢復(fù)性，TBIL＜2.5倍正常值上限（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L，而且INR＜1.5）；可適應(yīng)的患者占到了絕大多數(shù)；可能會(huì)出現(xiàn)乏力、虛弱、惡心、厭食等不良反應(yīng)癥狀。③Ⅱ級(jí)（肝損傷中度）：血清ALT和ALP明顯高于正常值，TBIL大于2.5倍上限，或者TBIL正常，但是INR≥1.5；而且癥狀出現(xiàn)了加重的趨勢(shì)。④Ⅲ級(jí)（肝損傷重度）：血清ALT和ALP出現(xiàn)了明顯升高的癥狀，TBIL達(dá)到了正常值的5倍以上，可能會(huì)同時(shí)出現(xiàn)INR≥1.5的情況；癥狀不斷加重，嚴(yán)重的情況下患者需要入院治療。⑤Ⅳ級(jí)（肝衰竭）：血清ALT和ALP出現(xiàn)了大幅度上升，TBIL大于正常值10倍以上，每日升高≥1.0 mg/dL，INR≥2.0，凝血酶原活動(dòng)度＜40%；會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的腹水，或者出現(xiàn)嚴(yán)重的肝性腦病，并伴隨出現(xiàn)嚴(yán)重的器官功能衰竭。⑥Ⅴ級(jí)（致命）：因?yàn)樗幬镄杂绊懺斐筛喂δ苋渴?，不進(jìn)行肝移植就會(huì)死亡。

1.4 化療后藥物性肝損傷類型判定 目前國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)將化療后藥物性肝損傷類型劃分為3種，肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，主要通過患者ALT值進(jìn)行判斷[6]。具體標(biāo)準(zhǔn)是：肝細(xì)胞損傷，ALT大于3倍正常值，同時(shí)且INR大于5；膽汁淤積型，ALP大于2倍正常值，且INR低于2；混合型，AL大于3倍正常值，ALP大于2倍正常值，且2＜INR＜5。若ALT、ALP不符合上述標(biāo)準(zhǔn)，就說明肝臟生化檢查出現(xiàn)了異常的情況。

1.5 肺癌化療方案 本次肺癌患者病例報(bào)告中根據(jù)患者病情差異，共有3種具體化療方案。DP方案：順鉑75 mg/m2，第1日分3次給予，聯(lián)合多西他賽75 mg/m2，使用1個(gè)周期的21 d，治療周期為6個(gè)。EP方案：順鉑和泊苷各100 mg/m2，1個(gè)周期的21 d，治療周期6個(gè)。GP方案：使用吉西他濱1 250 mg/m2與順鉑75 mg/m2，1個(gè)周期21 d，治療周期為6個(gè)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析綜合起來的數(shù)據(jù)。要使用（）表示計(jì)量資料，組間比較行t檢驗(yàn)；用[n（%）]表示計(jì)量資料，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同化療方案所致患者藥物性肝損傷發(fā)生情況 對(duì)患者的病歷資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用DP方案化療的患者50例，EP方案化療的患者44例，GP方案化療的患者66例。其中DP方案肝損傷發(fā)生4例（8.00%），EP方案肝損傷發(fā)生3例（6.82%），GP方案肝損傷發(fā)生10例（15.15%）。得出3種化療方案造成的肝損傷基本都是1級(jí)和2級(jí)，經(jīng)檢驗(yàn)3種方案都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表1。

表1 不同化療方案所致患者藥物性肝損傷發(fā)生情況對(duì)比

2.2 不同化療方案患者肝細(xì)胞損傷類型 DP方案患者肝細(xì)胞損傷類型以膽汁淤積性為主，GP方案患者肝細(xì)胞損傷類型以肝細(xì)胞損傷為主以方案患者肝細(xì)胞損傷類型以混合型為主。見表2。

表2 3種不同化療方案患者肝細(xì)胞損傷類型[n（%）]

2.3 不同化療方案所致藥物性肝損傷患者治療及愈后 經(jīng)統(tǒng)計(jì)，不同化療方案所致患者藥物性肝損傷后，對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性藥物治療患者均好轉(zhuǎn)或治愈，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。見表3。

表3 不同化療方案所致藥物性肝損傷患者治療及愈后對(duì)比[n（%）]

3 討 論

所謂的藥物性肝損傷，是因?yàn)槿梭w暴露于特定藥物或者在藥物代謝過程中造成的肝損傷。這是藥物不良反應(yīng)中最常見的類型之一，是新藥能否進(jìn)入臨床治療的重要參照之一[6]。在臨床方面，藥物性肝損傷主要體現(xiàn)為急性、亞急性或慢性肝損傷類型，最輕的是無癥狀的肝酶升，最嚴(yán)重的可能導(dǎo)致死亡[7]。目前已知存在潛在肝毒性藥物共有1 000多種，具體包括了化學(xué)藥物、生物制劑、中草藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑等[8]。目前，這些潛在肝毒性藥物在醫(yī)學(xué)和我們的生活領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，而且沒有得到有效的控制，因此在化療過程中極易成為造成藥物性肝損傷的重要因素，下一步我們必須對(duì)此引起高度的重視，在化療過程中要重分考慮上述元素的影響，制訂出科學(xué)合理的方案，避免這些因素導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝損傷。

患者的年齡、性別、種族、乙醇、妊娠、營養(yǎng)不良等都會(huì)對(duì)藥物肝損傷產(chǎn)生較大的影響，同時(shí)藥物、環(huán)境也會(huì)對(duì)其產(chǎn)生重要的影響[9-10]。①年齡：通常來說，年齡越大的患者越容易產(chǎn)生藥物性肝損傷，對(duì)于如阿莫西林-克拉維酸這些特殊的藥物來說，高齡是導(dǎo)致藥物性肝損傷的最重要的因素。這與高齡人群的藥代謝能力較低有著較大的關(guān)系。除了易感性提高以外，肝細(xì)胞損傷型藥物性肝損傷最容易在年輕人群中發(fā)生，膽汁淤積型藥物性肝損傷更容易在老年人群中發(fā)生，且容易造成藥物性肝損傷持續(xù)出現(xiàn)。在兒童人群中幾乎不會(huì)產(chǎn)生藥物性肝損傷，兒童藥物性肝損傷的占比低于10%，引起兒童藥物性肝損傷的藥物主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。②性別：學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為，女性比男性更容易發(fā)生藥物性肝損傷，特別是對(duì)于呋喃妥因這類藥物來說，女性的藥物性肝損傷更易發(fā)展為急性肝衰竭。但研究表明，性別在藥物性肝損傷方面沒有差別。③研究表明，遺傳易感性會(huì)對(duì)發(fā)生藥物性肝損傷產(chǎn)生決定性的影響。人類白細(xì)胞抗原基因型與藥物代謝酶的基因多態(tài)性都與藥物性肝損傷存在密切的關(guān)系。如N-乙酰轉(zhuǎn)移酶、UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶等藥物代謝酶的異常活性，都使得亞洲人群發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，但是否對(duì)歐洲人群產(chǎn)生影響并不清楚[11]。人類白細(xì)胞抗原的多態(tài)性是不同人群患上藥物性肝損傷存在差異的重要原因。④乙醇和妊娠乙醇攝入是特定藥物（如異煙肼、甲氨蝶呤和氟烷）導(dǎo)致藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素。針對(duì)上述會(huì)造成患者肝損傷的藥物，我們要制訂妥善的方案，針對(duì)各種人群患者會(huì)受到不同類型的藥物引起肝損傷的特點(diǎn)，在化療過程中盡量避免使用這些藥物，或者盡可能將這些藥物對(duì)患者帶來的危害降到最低，在保證患者的病情可以得到緩解的同時(shí)，也要盡量避免發(fā)生肝損傷，這樣的治療方案才可以起到最好的效果。

藥物性肝損傷是腫瘤疾病化療后藥物治療中最為常見的并發(fā)癥之一。目前，我國肺癌患者化療后藥物引起的肝功能發(fā)生率在1.5%～8.0%[12-13]。由于化療后藥物性肝損傷屬于異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，主要依靠血清生化指標(biāo)來進(jìn)行判定?；熀笏幬镄愿螕p傷對(duì)患者的治療及愈后帶來嚴(yán)重影響，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者肝功能衰竭甚至死亡。因此，深入了解不同化療方案對(duì)患者可能產(chǎn)生的藥物性肝損傷具有重要意義[14]。

隨著全球醫(yī)療技術(shù)水平不斷發(fā)展，目前抗腫瘤藥物種類也越來越多，價(jià)格平民化的藥物也明顯增多，為提升患者的治療效果帶來了新的希望。目前諸多學(xué)者在對(duì)肺癌患者化療后藥物性肝損傷的研究大多立足于單一的化療方式，難以全面呈現(xiàn)出化療后藥物性肝損傷的特點(diǎn)及規(guī)律?；诖?，本文從3種最為常見的化療方式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中GP方案肝損傷發(fā)生率最高（15.15%），DP方案為8.00%，EP方案為6.82%。GP方案研究結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果較為相近[15-16]。DP、EP方案結(jié)果有一定出入，可能是因?yàn)楸敬窝芯繕颖緮?shù)選取不足，難以細(xì)化數(shù)據(jù)得到更為精確的計(jì)算結(jié)果。所以本研究得出來的結(jié)果雖可以作為化療治療的參照，但是具體方案的制訂還需要我們進(jìn)一步細(xì)化研究，針對(duì)不同的患者制訂出有針對(duì)性的治療方案，這樣的治療才會(huì)取得更好的效果。

在本次研究中，3種不同化療方案化療后，患者化療后藥物性肝損傷嚴(yán)重程度主要集中在1級(jí)和2級(jí)中，經(jīng)過藥物治療后患者均得到了很好的轉(zhuǎn)歸和治愈。本研究中3種化療方案均包含順鉑，但出現(xiàn)的肝損傷差異較大，可能與患者體質(zhì)、年齡或藥動(dòng)學(xué)等有關(guān)。這還有待于其他學(xué)者更加深入的研究。在這些研究沒有得出結(jié)果以前，我們?cè)诨熯^程中要充分重視這些因素對(duì)藥物肝損傷產(chǎn)生的影響，并記錄相關(guān)的數(shù)據(jù)資料，為專家研究這方面的內(nèi)容提供可靠的參考。這樣就可以為今后這方面的研究做出有力的支持，并對(duì)本文的研究做出有效的補(bǔ)充。

當(dāng)前，化療后給予患者保肝類藥物種類較多，各類藥物的藥理機(jī)制存在較大差異。保肝類藥物種類主要分為：解毒類保肝藥物（以硫普羅寧為代表，能有效參與患者體內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，實(shí)現(xiàn)解毒護(hù)肝之功效）、肝細(xì)胞修復(fù)類保肝藥（以多烯磷脂酰膽堿為代表，能提供肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)原料卵磷脂，促進(jìn)患者干細(xì)胞修復(fù)，從而實(shí)現(xiàn)保肝護(hù)肝）、抗炎類保肝藥物（以異甘草酸鎂注射液為代表，能夠改善患者體內(nèi)膽紅素代謝，抑制患者肝纖維化）[17-19]。當(dāng)前臨床缺乏對(duì)化療后藥物性肝損傷的準(zhǔn)確分析和對(duì)癥用藥，化療后藥物性肝損傷過去一直不受重視，因而化療后藥物性肝損不能得到有效的治療，臨床醫(yī)師往往忽略其病因分析及對(duì)因治療，對(duì)不同化療方案所致的化療后藥物性肝損缺乏準(zhǔn)確分析和相應(yīng)判定，難以明確界定化療后藥物性肝損的類型，造成在保肝藥的選擇上缺乏一定的針對(duì)性。部分醫(yī)師化療后隨意開具某種保肝藥物，或開具多種保肝藥物，在保肝藥的治療選擇中仍然存在一定的盲目性[20-24]。本研究可能有助于臨床醫(yī)師對(duì)涉及上述3種常見肺癌化療方案患者可能發(fā)生的化療后藥物性肝損類型進(jìn)行判定，包括化療后藥物性肝損的特點(diǎn)等，還可提供針對(duì)性的保肝治療方案。本研究不足之處在于所分析的樣本量較小。希望有更多大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來支持本研究的結(jié)論，包括不同化療方案發(fā)生化療后藥物性肝損的規(guī)律性以及針對(duì)性的保肝藥治療療效的評(píng)價(jià)，以期為臨床保肝治療提供精準(zhǔn)的治療數(shù)據(jù)參考，減少化療所致化療后藥物性肝損的發(fā)生，促進(jìn)臨床合理用藥。

綜上所述，3種不同肺癌化療中GP方案所致的患者化療后藥物性肝損傷發(fā)生率最高，EP方案、DP方案的肝損傷均存在不同特點(diǎn)。在臨床治療中需充分考慮并對(duì)癥使用保肝類藥物，以提升患者的治療效果。