諾卡菌病34例臨床分析

高佳男，張 夢，常靜俠

諾卡菌屬于放線菌目，是一種需氧、生長緩慢具有弱抗酸性的革蘭陽性絲狀桿菌，在環(huán)境中普遍存在，常引起機會性感染，主要經(jīng)由呼吸道和皮膚等侵入，其中呼吸道吸入是最常見的感染途徑，吸入感染后是否播散取決于宿主對初始感染的抵御以及受累的部位和程度，可累及肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、血液等[1]。諾卡菌感染常好發(fā)于免疫功能低下的患者，尤其是細(xì)胞免疫功能低下，如器官移植、惡性腫瘤、艾滋病、自身免疫性疾病及長期應(yīng)用皮質(zhì)醇或免疫抑制劑的患者，但免疫功能正常、肺部有基礎(chǔ)病或糖尿病等患者也不容忽視[2]。近年來，諾卡菌感染的發(fā)病率上升，可能與醫(yī)療技術(shù)進步使器官移植及免疫抑制劑類藥物使用增多、慢性肺部疾病發(fā)病率升高、實驗室對該菌的鑒別能力提高有關(guān)。本研究收集2012—2021年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為諾卡菌病患者的臨床資料，回顧性分析其臨床癥狀、胸部的影像學(xué)表現(xiàn)、實驗室檢查、診斷、治療方案及預(yù)后，為早期識別該病提供依據(jù)，為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例來源

選擇2012—2021年本院確診的34例諾卡菌感染并肺部受累的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1.經(jīng)合格的組織樣本如痰液、血液、肺泡灌洗液、膿液、胸腔積液等的培養(yǎng)，宏基因組二代測序（mNGS）或肺及皮膚組織病理學(xué)確診為諾卡菌陽性。2.符合《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[3]的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）肺炎相關(guān)癥狀，即①新近出現(xiàn)的咳嗽、咯痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難及咯血；②發(fā)熱；③肺實變體征和（或）聞及濕性啰音；④外周血白細(xì)胞計數(shù)＞10×109/L或＜4×109/L，伴或不伴細(xì)胞核左移。（2）影像學(xué)檢查顯示肺部新出現(xiàn)的斑片狀浸潤影、葉或段實變影、磨玻璃影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。3.患者臨床資料及隨訪信息完整。4.患者均知悉本研究并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

檢索本院病歷系統(tǒng)，收集患者的臨床資料，如性別、年齡、起病情況、首發(fā)癥狀、基礎(chǔ)疾病、是否應(yīng)用免疫抑制劑、是否有肺部基礎(chǔ)疾病、實驗室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、確診方式、菌種類型、治療及轉(zhuǎn)歸等。播散性感染指經(jīng)病原學(xué)確診諾卡菌陽性，并發(fā)生兩個或多個不連續(xù)部位的感染。治療明確反應(yīng)時間為臨床癥狀開始減輕的時間，包括胸部影像學(xué)好轉(zhuǎn)、體溫恢復(fù)或其他臨床癥狀緩解。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布的計量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

34例患者中男21例，女13例，年齡3～73歲，平均（52.3±14.3）歲。臨床資料見表1。

表1 諾卡菌感染患者的臨床資料Table 1 Clinical data of the patients with nocardiosis

2.2 基礎(chǔ)疾病

34例患者中有20例患者存在免疫功能低下，20例患者中自身免疫性疾病8例（系統(tǒng)性紅斑狼瘡 6例、血管炎1例、類天皰瘡1例），腎病相關(guān)6例，血液系統(tǒng)疾病4例，重癥肌無力1例、肺間質(zhì)纖維化1例；其中11例長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的9例。14例無免疫抑制史的患者中，有8例患肺部基礎(chǔ)病（支氣管擴張4例、慢性阻塞性肺病3例、支氣管哮喘1例），2例患慢性肝病，2例無基礎(chǔ)疾病患者發(fā)病前有勞累史，1例3歲幼兒既往患重癥肺炎且多次肛周感染遷延不愈、合并長期腹瀉史，院內(nèi)會診后高度懷疑自身免疫性疾病。合并糖尿病7例。

2.3 臨床特征

定義起病時間＜3周的為急性，＞3個月的為慢性，3周至3個月的為亞急性；34例患者中急性起病9例，亞急性20例，慢性5例。所有病例均出現(xiàn)咳嗽、咯痰（其中黃膿痰12例），其次是發(fā)熱 （22例），均為中高熱，體溫波動在38.3～39.7℃，其他癥狀有胸悶（8例）、胸痛（7例）、皮膚腫塊（6例）、咯血（3例）等。病變僅累及肺部23例，兩個部位受累8例，其中累及肺部基礎(chǔ)上播散至皮膚4例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)2例、血液2例，三個及以上部位受累3例。

2.4 實驗室檢查

34例患者的實驗室檢查結(jié)果中，20例血常規(guī)顯示白細(xì)胞升高，平均（17.78±8.26）×109/L，其中6例顯著升高（＞20×109/L）；23例中性粒細(xì)胞絕對值升高，平均（14.51±7.76）×109/L；15例淋巴細(xì)胞絕對值下降，平均（0.64±0.17）×109/L；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在1.00～35.47，中位比值10.60（4.17，15.20），所有患者紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均升高，淋巴細(xì)胞亞群分析顯示多數(shù)患者CD3、CD4、CD4/CD8值不同程度降低，CD8不同程度升高，因部分實驗室檢查標(biāo)準(zhǔn)不同，無法計量。

2.5 影像學(xué)檢查

胸部影像學(xué)見圖1，肺常呈現(xiàn)為結(jié)節(jié)影 （25例），不同形態(tài)高密度影，如片狀（19例）、團 塊狀（11例）、條索狀（9例）、絮狀高密度影（5例）、 空洞（11例）、實變（9例）、胸腔積液（6例）、磨玻璃影（2例）等，其中大部分累及雙側(cè)肺部（26例），中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者典型頭顱MRI特征表現(xiàn)為病變組織低密度灶伴周圍呈環(huán)形強化影。

2.6 病原學(xué)檢查

無菌操作條件下取臨床標(biāo)本如痰液、支氣管肺泡灌洗液（BALF）、膿液、血液、胸腔積液等進行病原學(xué)檢查。34例患者中經(jīng)臨床標(biāo)本培養(yǎng)確診20例（痰液11例、血液3例、BALF 2例、胸水2例、肺穿刺液1例、膿液1例），通過mNGS確診4例（BALF 2例、血液1例、膿液1例），培養(yǎng)和mNGS同時確診7例（BALF 5例、膿液2例），3例通過肺穿刺或氣管鏡取肺組織活檢病理確診，由于條件有限及鑒定困難等原因，只有15例進行了菌種鑒定，其中巴西諾卡菌5例、喬治教堂諾卡菌5例、皮疽諾卡菌3例、豚鼠耳炎諾卡菌1例、蓋爾森基興諾卡菌1例。第19例患者檢出喬治教堂諾卡菌，見圖2。16例患者經(jīng)痰或BALF培養(yǎng)、mNGS等方法同時分離到其他病原菌：曲霉5例，白念珠菌5例，光滑念珠菌3例，流感嗜血桿菌3例，耶氏肺孢子菌2例，隱球菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌各1例。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

3 討論

諾卡菌廣泛存在于土壤、腐爛的植物或其他有機物中，約有54種諾卡菌可引起人類感染[4]。宋秀杰等[5]回顧性分析32年間我國諾卡菌感染的情況，發(fā)現(xiàn)最常見的是星形諾卡菌和巴西諾卡菌，本組患者中常見的依次是巴西諾卡菌、喬治教堂諾卡菌、皮疽諾卡菌等。與Steinbrink等[2]的研究結(jié)果類似，本組超半數(shù)患者存在免疫功能受損，免疫正常的患者中，多數(shù)合并肺部基礎(chǔ)疾病，如支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病等。慢性肺部疾病患者巨噬細(xì)胞失調(diào)率較高，一定程度上可導(dǎo)致諾卡菌易感[6]。

諾卡菌病肺部受累的患者臨床表現(xiàn)一般不具特異性，多數(shù)表現(xiàn)為肺部化膿性感染癥狀，本組患者均出現(xiàn)咳嗽、咯痰，近半數(shù)咯黃膿痰，其次為發(fā)熱，均為中高熱，波動在38.3～39.7℃，胸悶、乏力等也是常見癥狀。此外，由于其影像學(xué)形態(tài)多變，與結(jié)核、腫瘤、其他真菌感染等常難以鑒別。本組中有2例患者胸部影像學(xué)高度懷疑惡性腫瘤，入院行CT引導(dǎo)下肺穿刺組織病理活檢后排除，1例患者入院時擬診肺結(jié)核，經(jīng)臨床樣本培養(yǎng)示諾卡菌感染。毛雅云等[7]研究中影像學(xué)最常見的是大片實變影，其次是支氣管充氣癥、空洞、胸腔積液。本組患者病變多累及雙肺，最常見的依次是結(jié)節(jié)影、不同形態(tài)高密度影，如片狀、團塊狀高密度影、空洞、實變、胸腔積液等。與柳靜文等[8]研究結(jié)果類似，本組免疫功能低下的患者更易發(fā)生播散性感染。中樞神經(jīng)系統(tǒng)播散的患者主要表現(xiàn)為頭痛、腦膜刺激征及局灶性神經(jīng)功能障礙，典型的頭顱MRI表現(xiàn)為病變組織呈環(huán)形強 化[9]。皮膚受累的患者一般表現(xiàn)為皮膚硬結(jié)，全身癥狀可能不明顯[10]。實驗室檢查中多數(shù)患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及炎性指標(biāo)有不同程度的升高，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值可反映機體全身炎癥狀態(tài)。淋巴細(xì)胞亞群分析顯示多數(shù)患者CD3、CD4、CD4/CD8值降低，也說明免疫功能低下是諾卡菌病的易感因素。

目前諾卡菌感染一般通過臨床標(biāo)本培養(yǎng)、mNGS及組織病理學(xué)確診。由于其生長緩慢，培養(yǎng)通常需要5～7 d，甚至更長時間，諾卡菌一般呈弱抗酸染色，菌絲呈90°夾角。本組有20例患者僅通過臨床樣本培養(yǎng)確診，入院至確診平均（9.2±5.8）d，mNGS相較于傳統(tǒng)病原學(xué)診斷可顯著縮短確診時間，當(dāng)患者出現(xiàn)上述癥狀，疑似諾卡菌感染時，應(yīng)與檢驗室及時溝通，如有條件，可及早行mNGS檢測。

對于諾卡菌感染，目前臨床藥物一般較少耐藥，及早識別病原菌是治療成功的關(guān)鍵，無論患者是否存在免疫功能受損，當(dāng)出現(xiàn)咳嗽、咯黃膿痰、中高熱、皮膚腫塊等癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、不同形態(tài)高密度影、實變、空洞等，且一般足劑量足療程常規(guī)抗感染治療無效時，應(yīng)警惕是否存在諾卡菌感染。