艾沙康唑治療侵襲性真菌病的臨床研究進(jìn)展

張婷婷，孫玲潔，馮四洲

艾沙康唑（isavuconazole）是一種新型二代三唑類抗真菌藥物，于2015年在美國獲批上市用于治療侵襲性曲霉?。╥nvasive aspergillosis，IA）和 毛 霉 病 （invasive mucormycosis，IM）[1]。艾 沙康唑有口服和靜脈注射兩種劑型，具有生物利用度高、體內(nèi)半衰期長、抗菌譜廣、安全性好等優(yōu)勢(shì)。研究表明，艾沙康唑口服制劑作為預(yù)防用藥，可替代泊沙康唑用于高危血液病患者或異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）患者侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）的預(yù)防[2]。另外，艾沙康唑靜脈用藥治療IA的療效與伏立康唑相當(dāng)且安全性更好，治療IM的療效與兩性霉素B相近且耐受性更好，是治療IA和IM的一線藥物[3]。此外，對(duì)于侵襲性念珠菌病（invasive candidiasis，IC）的治療[4]，尤其是罕見IFD以及累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的IFD[5-6]，艾沙康唑也有較好的療效。本文擬就艾沙康唑在IFD中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在為IFD患者的治療提供新思路。

1 艾沙康唑的作用機(jī)制、給藥方式及藥動(dòng)學(xué)

艾沙康唑能夠抑制細(xì)胞色素羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51），通過阻斷真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇合成進(jìn)而破壞真菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，艾沙康唑結(jié)構(gòu)分子中的側(cè)鏈與真菌CYP51 蛋白有較高的親和力，而具有較廣的抗真菌譜，并且包括對(duì)其他三唑類抗真菌藥耐藥的真菌[7]。在抗菌活性方面，艾沙康唑?qū)εR床上常見的酵母和霉菌都有強(qiáng)大的活性，包括隱球菌（MIC≤0.5 mg/L）、紅酵母屬（MIC 0.03～0.125 mg/L）、毛孢子菌 （MIC 0.002～0.5 mg/L）、組織胞漿菌（MIC 0.125～ 2 mg/L）、大多數(shù)念珠菌（MIC＜2 mg/L）[8]。對(duì)一些兩性霉素B、卡泊芬凈或伊曲康唑耐藥的菌株和新出現(xiàn)的病原體，如遲緩曲霉等，艾沙康唑也有一定的療效[9]。

艾沙康唑具有較好的水溶性，口服給藥生物利用度可達(dá)98%，且吸收不受食物或胃酸pH的影響[10]。對(duì)于成人的用藥劑量，目前推薦的是前2 d 200 mg每8小時(shí)給藥1次，后改為200 mg每日給藥1次維持即可[10]。對(duì)于兒童的用藥劑量，目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[11]。Decembrino等[12]認(rèn)為，對(duì)于2～17歲的青少年，前2 d按照10 mg/kg每8小時(shí)給藥1次，后改為每日給藥1次，可獲得安全有效的血藥濃度，而對(duì)于6月齡至1歲的患兒，劑量可減至6 mg/kg。

艾沙康唑的蛋白結(jié)合率高達(dá)99%，主要與組織中的白蛋白結(jié)合，該藥物表觀分布容積可達(dá)300～500 L，表明其組織滲透性好，而且可以通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在動(dòng)物模型中，給藥1 h后檢測小鼠不同組織或器官中藥物濃度的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膽汁、肝臟、腎上腺和棕色脂肪組織中藥物濃度最高，而骨、晶狀體中藥物濃度最低[13]。值得注意的是，在動(dòng)物模型中，小鼠腦組織的平均藥物濃度是血清中的1.8倍，提示艾沙康唑可透過血腦屏障，并可在腦實(shí)質(zhì)中達(dá)到有效的濃度。此外，健康志愿者口服200 mg的艾沙康唑后，2～3 h后可達(dá)到的最大血藥濃度（Cmax）為（2.59±0.449）mg/L[14]。靜脈注射相同劑量的艾沙康唑后，Cmax為（2.47±0.374）mg/L，與口服給藥無明顯差異[15]。因此，口服、靜脈給藥兩種方式均適用于臨床應(yīng)用。

2 藥物之間的相互作用

艾沙康唑是細(xì)胞色素氧化酶P450 3A4（CYP3A4）的底物，因此該酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑會(huì)影響艾沙康唑在體內(nèi)濃度的變化。CYP3A4的有效誘導(dǎo)劑，如利福平、卡馬西平和長效巴比妥類藥物，會(huì)顯著降低艾沙康唑的濃度，因此不建議艾沙康唑聯(lián)用。艾沙康唑是CYP3A4的中度抑制劑，在不同程度上抑制西羅莫司、他克莫司和環(huán)孢素的代謝，從而導(dǎo)致這些藥物在體內(nèi)的濃度升高，因此在使用此類藥物時(shí)，需要監(jiān)測藥物濃度并酌情減量[16]。而對(duì)于其他CYP3A4底物，如咪達(dá)唑侖和阿托伐他汀等，影響不大，不必進(jìn)行劑量調(diào)整。艾沙康唑?qū)?xì)胞色素氧化酶P450 2C9（CYP2C9）和細(xì)胞色素氧化酶P450 2C19 （CYP2C19）的作用小，與華法林和奧美拉唑合用時(shí)，無需調(diào)整這些藥物的劑量[17]。另外，艾沙康唑是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P糖蛋白（P-gp）的溫和抑制劑，會(huì)導(dǎo)致血清地高辛（為P-gp底物）濃度升高，因此在兩藥聯(lián)合用藥時(shí)，需根據(jù)血藥濃度酌情減少地高辛 用量[18]。

3 艾沙康唑的臨床應(yīng)用

3.1 在IA治療中的應(yīng)用

IA以煙曲霉常見，全球每年高達(dá)300萬人感染。據(jù)統(tǒng)計(jì)，allo-HSCT患者發(fā)生IA后一年總生存率僅25.4%[19]。長期以來伏立康唑是治療IA的基石，但由于其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床應(yīng)用受到一定的限制。近年來艾沙康唑上市，其療效相當(dāng)且安全性更好也被推薦為治療IA的一線 藥物[20]。

Maertens等[21]開展了一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)（SECURE試驗(yàn)），共納入527例確診和臨床診斷IA病例，按1∶1配對(duì)分為艾沙康唑和伏立康唑組。結(jié)果顯示，艾沙康唑和伏立康唑組患者42 d的全因死亡率分別為18.6%和20.2%（95%CI：－7.8～5.7）。由于95%CI的上限未超過10%的非劣效預(yù)設(shè)值，因此兩組患者死亡率無明顯差異。同樣，在治療結(jié)束時(shí)兩組患者的有效率（包括完全緩解和部分緩解）亦無明顯差異，分別為35.0%和36.4%。此外，艾沙康唑組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為42.2%，而伏立康唑組則高達(dá)57.6%（P＜0.001）。艾沙康唑組患者的眼（15.2%對(duì)26.6%，P=0.002）、皮膚及皮下組織疾?。?3.5% 對(duì)42.5%，P=0.037）、肝膽系統(tǒng)（8.9%對(duì)16.2%，P=0.016）等不良事件的發(fā)生率均明顯低于伏立康唑組。采用艾沙康唑治療有14.0%的患者因不良反應(yīng)而停止治療，伏立康唑組則為23.0%。因此，對(duì)于IA的治療，艾沙康唑與伏立康唑療效相當(dāng)，但藥物相關(guān)不良反應(yīng)更少，值得進(jìn)一步推廣使用。

另一項(xiàng)關(guān)于慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）長期治療的回顧性研究中，20例患者采用艾沙康唑治療，21例患者采用伏立康唑治療。艾沙康唑組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于伏立康唑組（60.0%對(duì)86.0%，P=0.02）。艾沙康唑組中有5例患者既往對(duì)其他三唑類抗真菌藥物不耐受，但可以耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量的艾沙康唑[22]。因此，對(duì)于其他三唑類抗真菌藥物不耐受的患者，也可以考慮選擇艾沙康唑治療。

此外，在美國、英國和瑞典，很多專家對(duì)艾沙康唑治療IA進(jìn)行了成本效益研究。與伏立康唑相比，艾沙康唑可以節(jié)省包括藥物、不良事件費(fèi)用和再入院等產(chǎn)生的費(fèi)用[23]。因而，第六屆歐洲白血病感染會(huì)議、歐洲臨床微生物和感染性疾病學(xué)會(huì)建議艾沙康唑和伏立康唑均可作為惡性血液病或allo-HSCT患者IA的一線治療藥物[24-25]。

3.2 在IM治療中的應(yīng)用

IM是allo-HSCT患者發(fā)病率排名第三的IFD，患者感染后1年的總生存率僅為28%[26]。有研究表明，自2001—2010年其發(fā)病率持續(xù)上升，每年增加約7.3%[27]。IM診斷難度大，多數(shù)患者呈急性起病，感染進(jìn)展快，死亡率極高。目前一線治療藥物為兩性霉素B，但因其較高的腎毒性等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到限制[26]。盡管兩性霉素B脂質(zhì)體一定程度上解決了腎毒性的缺點(diǎn)，但因其很難通過血腦屏障，因而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛霉病療效欠佳[26]。Ervens等[28]報(bào)道1例鼻-腦型毛霉病的中年男性患者，對(duì)兩性霉素B脂質(zhì)體和泊沙康唑治療不敏感且出現(xiàn)嚴(yán)重的腎毒性，后改用艾沙康唑治療效果良好，隨診2年無復(fù)發(fā)。同樣，Ahmed等[29]報(bào)道1例獲得性免疫缺陷綜合征患者繼發(fā)鼻-眼-腦型毛霉病，經(jīng)兩性霉素B脂質(zhì)體治療后復(fù)發(fā)且出現(xiàn)腎毒性，后改為靜脈注射艾沙康唑治療，治療94 d感染得到控制，腎功能恢復(fù)正常，并繼續(xù)接受艾沙康唑治療。該研究提示，對(duì)于難治性鼻-眼-腦型毛霉病以及腎功能異常的患者，艾沙康唑是有效的治療藥物。

Marty等[30]開展了一項(xiàng)開放性多中心研究，納入了來自全球34個(gè)中心共37例IM患者，以評(píng)估艾沙康唑治療IM的有效性和安全性，并在配對(duì)病例對(duì)照研究中比較了其與兩性霉素B的療效差異。至治療42 d時(shí)，10.8%的患者獲得了部分緩解，43.2%的患者感染得到控制，2.7%的患者感染進(jìn)展，35.1%的患者死亡，艾沙康唑與兩性霉素B組患者的42 d全因死亡率分別為33.3%與41.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.595）。在該研究中，艾沙康唑組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與SECURE試驗(yàn)基本相似，未見嚴(yán)重的器官功能損害。因此，艾沙康唑可用于IM的治療且療效與兩性霉素B相近，患者的耐受性優(yōu)于兩性霉素B。另外，一項(xiàng)開放的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于既往未接受過艾沙康唑治療的難治性毛霉病患者，改為艾沙康唑治療后總有效率可達(dá)31%，提示艾沙康唑?qū)τ陔y治性IM的治療，也是較為有效的藥物[31]。

值得注意的是，艾沙康唑治療兒童IM也初步顯示了有效性，尤其是作為兒童其他藥物無效或不耐受時(shí)的挽救治療。Ashkenazi-Hoffnung等[32]分析了2015—2019年采用艾沙康唑挽救性治療4例IM患兒的療效，在艾沙康唑單藥或與其他藥物聯(lián)合治療后，所有患兒均獲得了臨床緩解。鑒于現(xiàn)有的研究病例數(shù)較少，仍需更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持。

3.3 在IC治療中的應(yīng)用

IC多發(fā)生于免疫功能低下的患者，據(jù)統(tǒng)計(jì)血液病患者IC的死亡率高達(dá)40%～60%[33]。艾沙康唑在IC中的應(yīng)用目前也有報(bào)道。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，ACTIVE研究[34]比較了艾沙康唑或卡泊芬凈治療念珠菌血癥或其他IC感染患者的療效差異，患者按照1∶1隨機(jī)分為卡泊芬凈組（n=219）或艾沙康唑組（n=221）。兩組患者靜脈制劑應(yīng)用10 d后分別序貫口服伏立康唑或艾沙康唑，結(jié)果顯示，在靜脈制劑治療結(jié)束后，艾沙康唑和卡泊芬凈組的總體有效率分別為60.3%和71.1%（兩組組間調(diào)整差異為－10.8%；95%CI： －19.9～1.8）。由 于 該 結(jié) 果 中95%CI的 下 限 （－19.9%）低于預(yù)設(shè)的非劣效值（15.0%），因此，該研究未顯示出艾沙康唑治療IC的非劣效性。至全部治療結(jié)束后2周，艾沙康唑組和卡泊芬凈組的總體有效率相近，分別為54.8%和57.2%（95%CI： －12.2～6.8）。在該研究中，艾沙康唑治療IC未展示出預(yù)期的療效優(yōu)勢(shì)，且艾沙康唑組患者死亡率、不良反應(yīng)發(fā)生率等也無明顯差異。

另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較了三種口服艾沙康唑方案與口服氟康唑方案在治療食管念珠菌病的療效和安全性等方面的差異[35]。分組為：A組，第一天服用艾沙康唑200 mg，然后50 mg每日1次；B組，第一天服用艾沙康唑400 mg，然后400 mg每周1次；C組，第一天服用艾沙康唑400 mg，然后100 mg每日1次；D組，第一天服用氟康唑200 mg，然后100 mg每日1次。每組患者最短治療時(shí)間為14 d，治療結(jié)束時(shí)對(duì)153例患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，146例（95.4%）患者均獲得了內(nèi)鏡證實(shí)的臨床緩解。三種艾沙康唑的治療方案均不劣于氟康唑，A組（22例）、B組（18例）和D組（22例）的不良事件發(fā)生率相似，分別為55.0%、45.0%、57.9%，但C組（29例）的不良事件發(fā)生率高達(dá)70.7%。基于上述研究結(jié)果，每日1次和每周1次的艾沙康唑與每日1次的氟康唑在治療食管念珠菌病的療效和安全性上并無明顯差異。

目前對(duì)于IC的治療，棘白菌素類藥物仍然是一線治療方案，艾沙康唑可作為IC患者一線治療控制后降階梯治療的一種替代選擇。

3.4 在其他IFD治療中的應(yīng)用

艾沙康唑治療其他罕見IFD的病例資料尚少，但仍顯示出良好的療效。Thompson等[36]在VITAL研究中發(fā)現(xiàn)，38例罕見真菌病的患者（其中包括隱球菌病9例，副球孢子菌病10例，球孢子菌病9例，組織胞漿菌病7例，芽生菌病3例）接受艾沙康唑治療，至治療結(jié)束時(shí)，總體有效率為63.2%，21.1%的患者病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。這些數(shù)據(jù)初步表明，艾沙康唑也是治療罕見IFD的一種有效藥物。

艾沙康唑有良好的血腦屏障穿透性，對(duì)于顱內(nèi)真菌感染也有較好的療效。Schwartz等[37]納入了36例累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的IFD患者，其中毛霉感染患者11例，曲霉感染患者8例，隱球菌病患者5例，艾沙康唑治療后第42天和第84天的總生存率分別為80.6%和69.4%，至治療結(jié)束時(shí)，58.3%的患者獲得完全或部分臨床緩解。此外，Naeem等[11]報(bào)道1例兒童難治性球孢子菌腦膜炎，該患兒接受伏立康唑和兩性霉素B治療后復(fù)發(fā)，因腎毒性和神經(jīng)毒性而停藥，采用艾沙康唑100 mg每日1次治療后好轉(zhuǎn)出院，至隨訪21個(gè)月，患兒病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。綜上，艾沙康唑?qū)τ谏婕昂币奍FD以及累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的IFD患者，也是較為有效的治療藥物。

3.5 在IFD預(yù)防中的應(yīng)用前景

Bose 等[38]研究艾沙康唑預(yù)防惡性血液病患者IFD的療效，65例惡性血液病患者采用了前2 d每8小時(shí)口服艾沙康唑200 mg，后改為每日200 mg口服的方案來預(yù)防IFD。65例患者在30 d的隨訪期內(nèi)，有4例（6.2%）患者發(fā)生確診或臨床診斷IFD，8例（12.3%）患者發(fā)生擬診IFD。該研究中所有患者的艾沙康唑血藥濃度均＞1 mg/L，總體耐受性好，只有3例（4.6%）發(fā)生輕至中度轉(zhuǎn)氨酶升高，無QT間期的改變。Samanta 等[39]對(duì)比研究肺移植患者接受艾沙康唑或伏立康唑，進(jìn)行IFD預(yù)防的療效差異，其中艾沙康唑組（n=144）預(yù)防中位時(shí)間為3.4個(gè)月，而伏立康唑組（n=156）預(yù)防中位時(shí)間為3.1個(gè)月，結(jié)果1年后兩組患者IFD的發(fā)病率均為8%，療效無明顯差異，但艾沙康唑組患者因不良反應(yīng)而停藥的發(fā)生率遠(yuǎn)低于伏立康唑組（10.9% 對(duì) 35.5%，P=0.0001）。Dipippo 等[40]報(bào)道了50例血液病患者長期（≥6個(gè)月）接受艾沙康唑預(yù)防的數(shù)據(jù)，該研究發(fā)現(xiàn)在免疫功能低下的人群中長期服用艾沙康唑耐受性好，很少出現(xiàn)其他三唑類藥物長期應(yīng)用的經(jīng)典不良反應(yīng)。在50例長期服用艾沙康唑的血液病患者中，只有16例患者出現(xiàn)了可能與艾沙康唑相關(guān)的不良反應(yīng)，包括皮疹、肝毒性、視力模糊等。因此，艾沙康唑與伏立康唑相比較，兩者在IFD預(yù)防方面療效相當(dāng)，但艾沙康唑不良反應(yīng)更少。

美國克利夫蘭診所對(duì)服用≥3劑艾沙康唑預(yù)防的所有成人住院患者回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在接受艾沙康唑預(yù)防的16例患者中，未出現(xiàn)突破性侵襲性真菌感染（breakthrough invasive fungal infections，bIFI）[41]。然而，F(xiàn)ontana 等[42]對(duì)145例采用艾沙康唑進(jìn)行初級(jí)抗真菌預(yù)防的惡性血液病和allo-HSCT患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示艾沙康唑預(yù)防組患者的bIFI發(fā)生率為10.2%，而泊沙康唑和伏立康唑預(yù)防組分別為4.1%和1.1%（P=0.2），其中艾沙康唑預(yù)防組突破性侵襲性肺曲霉病 （bIPA）的發(fā)病率為6.8%，而泊沙康唑和伏立康唑預(yù)防組分別為1.3%和0（P=0.1）。該研究表明采用艾沙康唑進(jìn)行抗真菌預(yù)防時(shí)，其預(yù)防失敗的概率高于泊沙康唑和伏立康唑。因此，盡管目前大部分研究表明，艾沙康唑長期抗真菌預(yù)防安全性好，但其預(yù)防IFD的有效性仍需更多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持。

4 不良反應(yīng)

艾沙康唑最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉等，但很少導(dǎo)致停藥[43]。Furfaro等[44]研究發(fā)現(xiàn)，約31.6%的患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。艾沙康唑有肝毒性，可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，因此，在治療期間應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者的肝功能變化。在SECURE試驗(yàn)中，采用艾沙康唑治療的患者藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率為42.2%，而伏立康唑高達(dá)57.6%（P＜0.001）。艾沙康唑組肝毒性的發(fā)生率也低于伏立康唑組，分別為8.9%和16.2%（P=0.016）[21]。此外，Dipippo等[45]回顧性分析了23例白血病患者，其中20例患者出現(xiàn)泊沙康唑相關(guān)的肝毒性，在改用艾沙康唑治療后，升高的轉(zhuǎn)氨酶迅速降至正常，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。接受艾沙康唑治療，無患者出現(xiàn)3/4級(jí)的QT間期延長，也未發(fā)現(xiàn)患者因不良反應(yīng)而中斷治療。然而，與其他導(dǎo)致QT間期延長的三唑類藥物相比，艾沙康唑可導(dǎo)致劑量相關(guān)性QT間期縮短[46]。一項(xiàng)對(duì)26例服用艾沙康唑治療患者的QT間期變化的研究發(fā)現(xiàn)，24例QT間期平均下降（7.4±5.8）%[47]。艾沙康唑引起QT間期縮短的潛在機(jī)制尚不明確，對(duì)于有家族性QT間期縮短的患者應(yīng)避免使用。

5 結(jié)論

艾沙康唑是一種新型二代三唑類抗真菌藥，已成為臨床治療和預(yù)防IFD的新選擇[7]。艾沙康唑治療IA的療效與伏立康唑相當(dāng)，且安全性和耐受性優(yōu)于伏立康唑，對(duì)于肝腎功能不全的患者應(yīng)用仍然安全[21]，而治療IM的療效則與兩性霉素B相近，并可用于不能耐受兩性霉素B（如腎功能異常）的患者[30]。艾沙康唑?qū)τ贗C的治療也可取得較好療效，可作為一線治療控制后降階梯治療的替代藥物[48]。此外，對(duì)于治療罕見的IFD、累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的IFD，以及IFD的預(yù)防方面，艾沙康唑也顯示出一定的療效。艾沙康唑因其良好的耐受性、生物利用度高、藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)，是IFD預(yù)防和治療值得選擇的重要藥物之一。