基于CT影像組學(xué)對T1期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較高的預(yù)測價值

歐陽振，于利智，張 妹，孔令梅

2泰安市立醫(yī)院放射科，山東 泰安 271600；2汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院放射科，廣東 汕頭515021

發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤手術(shù)治療中影響預(yù)后的重要因素之一［1］。CT是臨床常用于術(shù)前評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的方法［2］，通過CT掃描圖像可直接觀察到淋巴結(jié)大小，但其得出的結(jié)論主要是經(jīng)驗性的主觀判斷，缺乏一定的診斷特異性及敏感度。由于腫瘤的異質(zhì)性及傳統(tǒng)基因檢測方法具有有創(chuàng)性，因此迫切需要一種可重復(fù)的無創(chuàng)方法。影像組學(xué)通過高通量提取定量影像數(shù)據(jù)，重復(fù)量化腫瘤病灶的全面信息，將影像轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)，得到影像中的關(guān)鍵特征信息，從而對疾病進行分類、分級及對治療療效與預(yù)后進行評估、預(yù)測，這在臨床精準(zhǔn)醫(yī)療中具有重要意義［3］；它能夠建立腫瘤圖像與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間的關(guān)系，為預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供新的分析方法［4］。近年來，國內(nèi)外已有利用影像組學(xué)方法預(yù)測結(jié)直腸癌［5］、肝癌［6］、鼻咽癌［7］、食管癌［8］的文獻報道，但尚無利用影像組學(xué)方法預(yù)測肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的研究。本研究通過分析早期肺腺癌患者的增強CT圖像，利用影像組學(xué)法預(yù)測患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，探究CT影像組學(xué)在早期肺腺癌中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2016年6月～2019年5月我院收治的肺腺癌患者140例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合非小細胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；所有患者均有完整增強CT圖像及臨床一般資料；接受肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃手術(shù)；TNM分期為T1期。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有遠處轉(zhuǎn)移；近1月內(nèi)接受過放化療治療；合并其它部位惡性腫瘤。以術(shù)中送檢的病理組織標(biāo)本檢查結(jié)果為診斷患者是否伴有肺內(nèi)縱隔淋巴結(jié)（包括余肺葉間與段間淋巴結(jié)）轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，按金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果將140例患者分為金標(biāo)準(zhǔn)陽性組（n=67）與金標(biāo)準(zhǔn)陰性組（n=73），其中金標(biāo)準(zhǔn)陽性組男35例，女32例，年齡41～75（56.06±4.23）歲；金標(biāo)準(zhǔn)陰性組男38例，女35例，年齡42～73（54.51±4.17）歲。兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均進行同等增強CT和CT影像組學(xué)檢查，分別根據(jù)兩種檢查結(jié)果，結(jié)合患者臨床資料信息評估患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。所有患者CT圖像均由飛利浦Brilliance CT掃描儀掃描獲取。參數(shù)設(shè)置：電壓120 kV，電流160 mAs，層厚1.25 mm。行增強CT前均經(jīng)患者肘靜脈注射對比劑，劑量約90 mL，注射30 s后行CT增強掃描。首先基于獲取得到的每位患者增強CT結(jié)果進行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測，統(tǒng)計并記錄此方法的預(yù)測結(jié)果；再將CT掃描獲取的圖像傳輸至工作站，基于MATLABR 2014a軟件進行影像組學(xué)特征提取及分析。

增強CT預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：腫瘤直徑＞3 cm，增強CT顯示病灶明顯強化，肺門與縱隔有腫大淋巴結(jié)，且位于原發(fā)病灶引流區(qū)淋巴結(jié)范圍內(nèi)［10］。

CT影像組學(xué)具體方法：首先將CT薄層增強圖像上的腫瘤病灶進行分割，由本院放射科具有豐富經(jīng)驗的醫(yī)師進行逐層手動分割放置感興趣區(qū)域（ROI）?；贛ATLABR 2014a軟件對ROI圖像進行圖像特征提取，包括灰度直方圖、小波變換特征、紋理特征、Gabor變換特征。為排除手動分割ROI的誤差，在首次分割ROI的3D后，由另一名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師再次進行ROI分割并提取特征圖像，此醫(yī)師不知首次分割后特征提取結(jié)果；將兩次特征提取結(jié)果進行組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）分析，以檢查兩次分割ROI的一致性，ICC驗證結(jié)果＞0.75則表示不同醫(yī)師分割的ROI特征提取結(jié)果具有較好一致性，可排除人工誤差。另由2位不清楚手動分割結(jié)果的放射科醫(yī)師分別采用半自動化、自動化分割法對患者CT薄層增強圖像上的腫瘤病灶進行分割，將這兩種分割法與人工手動分割后提取到的影像組學(xué)特征進行一致性檢驗（ICC驗證結(jié)果＞0.70），以人工手動分割法結(jié)果進行后續(xù)研究。圖像特征提取完成后，首先除去高維影像特征包含的冗余信息，以得到穩(wěn)定的特征信息。采用LASSO Cox回歸模型對特征數(shù)據(jù)進行降維，消除高度相關(guān)的特征（即冗余特征），篩選出可用于預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特性數(shù)據(jù)。依據(jù)篩選出的特征與對應(yīng)的加權(quán)系數(shù)的線性組合建立每位患者的影像組學(xué)標(biāo)簽，評估每位患者各自影像組學(xué)風(fēng)險評分值［11］，該值=Logistic回歸模型截距+特征圖像的回歸系數(shù)×回歸模型篩選出的特征數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組臨床資料比較；不同方法兩組預(yù)測術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)果比較；金標(biāo)準(zhǔn)陽性組中CT影像組學(xué)法得到的發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的風(fēng)險評分值比較；增強CT與CT影像組學(xué)在T1期肺腺癌患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的預(yù)測價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

通過SPSS23.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；預(yù)測價值采用Delong檢驗比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

金標(biāo)準(zhǔn)陽性組有吸煙史比例、CEA陽性比例、腫瘤直徑均高于金標(biāo)準(zhǔn)陰性組（P＜0.05），不典型腺瘤樣增生比例低于金標(biāo)準(zhǔn)陰性組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of two groups(n)

2.2 不同方法兩組預(yù)測術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)果比較

術(shù)前CT影像組學(xué)對兩組中每例患者均提取了586個基礎(chǔ)影像組學(xué)特征，經(jīng)降維處理后，最終在每位患者選擇符合條件的14個特征用以構(gòu)建影像組學(xué)模型。在兩組中，CT影像組學(xué)法對陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測比率為86.57%（58/67），高于增強CT 法的64.18%（43/67）（P＜0.05）；CT影像組學(xué)法對陰性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測比率為100.00%（73/73），高于增強CT 法的93.15%（68/73）（P＜0.05，表2）。

表2 不同方法兩組預(yù)測術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)果比較Tab.2 Comparison of different methods in predicting preoperative lymph node metastasis between the two groups[n(%)]

2.3 金標(biāo)準(zhǔn)陽性組中CT影像組學(xué)法得到的發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的風(fēng)險評分值比較

CT影像組學(xué)法預(yù)測到的金標(biāo)準(zhǔn)陽性組中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的風(fēng)險評分值明顯高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（-0.49±0.43vs-1.16±0.58，P＜0.05）。

2.4 增強CT與CT影像組學(xué)在兩組患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的預(yù)測價值

金標(biāo)準(zhǔn)陽性組、金標(biāo)準(zhǔn)陰性組中CT影像組學(xué)對患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的曲線下面積明顯高于增強CT（P＜0.05，表3、圖1）。

圖1 金標(biāo)準(zhǔn)陽性組及陰性組CT影像組學(xué)法、增強CT法的ROC曲線Fig.1 ROC curve of CT radiomics and enhanced CT in gold standard positive group and gold standard negative group.

表3 增強CT與CT影像組學(xué)在兩組患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的預(yù)測價值Tab.3 Predictive value of enhanced CT and CT radiomics in preoperative lymph node metastasis in two groups of patients

2.5 患者典型病例CT圖像

本次研究中T1期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的典型病例CT征象（圖2），箭頭指向提示病灶所在位置。

圖2 47歲男性患者T1期肺腺癌CT圖像.Fig.2 CT images of T1 lung adenocarcinoma of a 47-year-old male patient.

3 討論

隨著現(xiàn)代醫(yī)療診斷手段的快速多樣化發(fā)展，目前已實現(xiàn)在常規(guī)CT圖像特征中進行高通量提取，即CT影像組學(xué)［12］。CT影像組學(xué)現(xiàn)雖尚未完全替代增強CT法，但已在多種腫瘤疾病的多種臨床特征預(yù)測中獲得高預(yù)測效能驗證。肺癌患者淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移對臨床選擇治療方式有較大影響。本研究旨在基于增強CT，利用計算機自動化算法提取CT圖像中的定量影像學(xué)數(shù)據(jù)，以描述腫瘤特征等信息，從而排除人為干擾得到精準(zhǔn)預(yù)測肺癌患者術(shù)前淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)果，還可以準(zhǔn)確描述腫瘤病灶組織的特征信息，從而分析腫瘤的分型、分期等差異［13］。

本研究140例患者中，采用術(shù)后病理檢查金標(biāo)準(zhǔn)方法，結(jié)果顯示發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者共67例，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者共73例。分別對兩組采用術(shù)前增強CT、CT影像組學(xué)方法進行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的預(yù)測分析，其中術(shù)前增強CT預(yù)測到金標(biāo)準(zhǔn)陽性組發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例為64.18%，預(yù)測到金標(biāo)準(zhǔn)陰性組未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例為93.15%；而術(shù)前CT影像組學(xué)預(yù)測到金標(biāo)準(zhǔn)陽性組發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例為86.57%，預(yù)測到金標(biāo)準(zhǔn)陰性組未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的為100.00%。該結(jié)果表示，對于金標(biāo)準(zhǔn)陰性（即未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）患者，采用CT影像組學(xué)法預(yù)測的準(zhǔn)確率很高，這一結(jié)論與文獻報道相符［14］。也有研究顯示，CT影像組學(xué)在預(yù)測胃癌淋巴血管侵犯中具有較高的預(yù)測效能［15］。但由于本研究納入樣本量有限，后續(xù)還需對更大樣本數(shù)據(jù)進行分析以進一步驗證這一結(jié)果。對于金標(biāo)準(zhǔn)陽性（即已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）患者，采用CT影像組學(xué)法預(yù)測的準(zhǔn)確率也明顯較高。

進一步對兩組不同預(yù)測方法的預(yù)測效能進行分析，發(fā)現(xiàn)兩組中CT 影像組學(xué)對患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的曲線下面積均較大，且均＞0.8，提示其具有良好診斷效能［16］。將本研究金標(biāo)準(zhǔn)陽性組由CT影像組學(xué)預(yù)測到的發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的CT影像組學(xué)風(fēng)險評分值進行比較，發(fā)現(xiàn)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的風(fēng)險評分值明顯高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。這表示利用CT影像學(xué)組分析可以在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中得到具有明顯差異的參數(shù)，有利于程序區(qū)分識別淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。既往文獻也報道在預(yù)測肺腺癌表皮生長因子受體基因突變研究中也被證實具有高預(yù)測價值［17-18］。

雖然既往研究也有對肺癌采用影像組學(xué)法對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值進行了分析，但對同一樣本采用不用分割方法進行分析的研究較少。本研究的創(chuàng)新點在于，分割ROI時采用的是人工手動分割，該方法具有較高的準(zhǔn)確性。但既往多篇文獻均表示其可重復(fù)性較小、耗時較長，因此本研究同時采用了半自動、自動分割法，其提取到的影像組學(xué)特征與人工手動分割法具有較高一致性［19-22］，這表示在本研究的早期肺腺癌患者中，采用不同分割方法不會對影像組學(xué)特征的提取產(chǎn)生不利影響。有研究顯示，自動分割法在臨床應(yīng)用上還未有明確同一的標(biāo)準(zhǔn)，其未來發(fā)展還需更多學(xué)者進一步研究［23-24］。

綜上所述，在術(shù)前基于增強CT的影像組學(xué)在肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷中具有高預(yù)測價值，在術(shù)前對肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險進行更加精準(zhǔn)預(yù)測，為后續(xù)選擇治療方式等提供依據(jù)。