建瓴湯治療原發(fā)性高血壓療效的Meta分析

王宗楠，陳 瑤，夏向臣，蘇學(xué)旭

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550001）

高血壓病是臨床常見(jiàn)疾病，其表現(xiàn)以體循環(huán)動(dòng)脈壓增高為主［1］。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，約2.45億人患有此疾病，它是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，年齡越大發(fā)病概率越高［2］。血壓控制不佳情況下，易損傷其靶器官，甚至發(fā)生心血管事件［3］。鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑以及利尿劑等藥物均是一線傳統(tǒng)降壓藥，有明顯的降壓優(yōu)勢(shì)，但對(duì)血壓的有效調(diào)控受其副作用、禁忌證等問(wèn)題的影響［4］。中醫(yī)藥治療具有多層次、多靶點(diǎn)作用，使患者臨床癥狀減輕、生活質(zhì)量提升等優(yōu)點(diǎn)［5］。由懷牛膝、柏子仁、白芍、山藥、生地黃、龍骨、牡蠣、代赭石等藥物組成的建瓴湯，出自張錫純之《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，具鎮(zhèn)肝息風(fēng)、滋陰安神之效，治肝陽(yáng)上亢證?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為建瓴湯能輔助治療高血壓［6］、后循環(huán)缺血性眩暈［7］等疾病。既往并

無(wú)建瓴湯治療原發(fā)性高血壓疾病療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，故本研究主要收集建瓴湯加減治療原發(fā)性高血壓（包含伴高脂血癥或胰島素抵抗高血壓）的臨床研究行Meta分析，從而為臨床治療本病提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不限制是否分配隱藏、雙盲等。②研究對(duì)象：為原發(fā)性高血壓（EH）或伴有高脂血癥（HY）的患者，診斷符合《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》［8］及《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》［9］的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，或伴有胰島素抵抗［10-11］的患者，患者性別、年齡、民族不限。③干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)傳統(tǒng)5類(lèi)一線口服用藥［4］，治療組口服建瓴湯加減為主或聯(lián)合與對(duì)照組相同的常規(guī)降壓藥物。④結(jié)局指標(biāo)：2項(xiàng)主要結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、血壓。4項(xiàng)次要結(jié)局指標(biāo)：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT；基礎(chǔ)研究如動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；綜述、文獻(xiàn)挖掘、病例報(bào)告、流行病學(xué)研究、經(jīng)驗(yàn)；無(wú)法獲取分析結(jié)局指標(biāo)的完整數(shù)據(jù)；研究數(shù)據(jù)有誤、不全者；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 電子檢索包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WanFang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普中文科技期刊數(shù) 據(jù) 庫(kù)（VIP）、Pubmed、Embase、The Co?chrane Library在內(nèi)的中英文醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集日期從建庫(kù)始至2020年10月1日截止。中文采用主題詞檢索，檢索詞包括“建瓴湯”“高血壓”“原發(fā)性高血壓病”“血壓”“血壓升高”等。英文檢索主題詞包括“Jian Ling decoction”“hypertension”“hyperlipemia”“high blood pressure”“essential hypertension”等。

1.4 文獻(xiàn)篩選和提取數(shù)據(jù) 根據(jù)預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，初始由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，分歧出現(xiàn)時(shí)與第3位研究者商議，納入意見(jiàn)一致的文獻(xiàn)。用Excel表提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，通過(guò)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行，基于隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)等條目，評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，分為低、高、不清楚3種風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 對(duì)納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)運(yùn)用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示二分類(lèi)變量、加權(quán)均數(shù)差（MD）表示連續(xù)型變量，均以95%CI表示效應(yīng)量，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小時(shí)（I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大時(shí)（I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 經(jīng)檢索獲取英文文獻(xiàn)0篇，中文文獻(xiàn)183篇，包括知網(wǎng)64篇，萬(wàn)方59篇，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)43篇，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)17篇。經(jīng)過(guò)閱讀標(biāo)題排除不符合文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)110篇，然后剔除重復(fù)項(xiàng)38篇、醫(yī)案11篇，再通過(guò)閱讀全文排除文獻(xiàn)46篇，最后進(jìn)一步閱讀全文，最終納入文獻(xiàn)15篇［12-26］。篩選流程如圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入15篇文獻(xiàn)均為RCT，共1 219例患者，治療組患者611例，對(duì)照組患者608例。納入研究基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

采用Cochrane手冊(cè)對(duì)納入的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中報(bào)告隨機(jī)分組但未明確提出分組方法的研究有12項(xiàng)［12-19，21-23，25］；明確提出使用隨機(jī)數(shù)字表法分組的研 究 有3項(xiàng)［20，24，26］；其中使用單盲的研究有3項(xiàng)［12，15，19］；結(jié)果數(shù)據(jù)所有報(bào)告均完整；其他偏倚來(lái)源是否存在不清楚。見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 建瓴湯對(duì)臨床總有效率的影響 9項(xiàng)研究［12，14，16-19，23-24，26］報(bào)道了服用建瓴湯后降壓的臨床有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，P=0.59，表明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果RR=1.20，95%CI［1.13，1.28］，P＜0.000 01，表明加用建瓴湯治療的臨床總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組臨床有效率比較的森林圖

2.3.2 建瓴湯對(duì)血壓的影響

2.3.2.1 收縮壓 13項(xiàng)研究［12-13，15-22，24-26］均報(bào)道了治療后的收縮壓結(jié)果，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=93%，P＜0.000 01，異質(zhì)性大，分析原因可能與陳鶴［25］研究治療后對(duì)照組收縮壓較試驗(yàn)組更低相關(guān)，剔除該項(xiàng)研究后，異質(zhì)性雖降低（I2=76%，P＜0.000 01），但異質(zhì)性仍大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果MD=-10.19，95%CI［-12.52，-7.86］，P＜0.000 01，表明試驗(yàn)組用建瓴湯治療較對(duì)照組能更好地降低收縮壓。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組收縮壓比較的森林圖

2.3.2.2 舒張壓 13項(xiàng)研究［12-13，15-22，24-26］均報(bào)道了治療后的舒張壓結(jié)果，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=86%，P＜0.000 01，異質(zhì)性大，經(jīng)敏感性分析剔除陳鶴項(xiàng)研究［25］后，異質(zhì)性較?。↖2=40%，P=0.07），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果MD=-5.32，95%CI［-6.08，-4.56］，P＜0.000 01，表明試驗(yàn)組用建瓴湯治療較對(duì)照組能更好地降低舒張壓。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組舒張壓比較的森林圖

2.3.3 建瓴湯對(duì)血脂的影響

2.3.3.1 TG 3項(xiàng)研究［12，17，19］報(bào)道了TG結(jié)果，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=1%，P=0.36，同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果MD=-0.44，95%CI［-0.71，-0.18］，P=0.001，表明聯(lián)合建瓴湯治療較單純使用常規(guī)西藥能更好地降低TG水平。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組TG比較的森林圖

2.3.3.2 TC 3項(xiàng)研究［12，17，19］報(bào)道了TC結(jié)果，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=82%，P=0.004，異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果MD=-0.85，95%CI［-1.42，-0.28］，P=0.003，表明聯(lián)合建瓴湯治療較單純使用常規(guī)西藥能更好地降低TC水平。詳見(jiàn)圖7。

圖7 兩組TC比較的森林圖

2.3.4 建瓴湯對(duì)血糖等的影響

2.3.4.1 FBG 4項(xiàng)研究［12，15，19，25］報(bào)道了FBG結(jié)果，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=86%，P＜0.000 1，異質(zhì)性大，經(jīng)敏感性分析剔除陳鶴［25］研究后，異質(zhì)性較?。≒=0.84，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果MD=-0.60，95%CI［-0.76，-0.44］，P＜0.000 01，表明聯(lián)合建瓴湯治療較單純使用常規(guī)西藥降低FBG水平更顯著。詳見(jiàn)圖8。

圖8 兩組FBG比較的森林圖

2.3.4.2 FINS 4項(xiàng)研究［12，15，19，25］報(bào)道了FINS結(jié)果，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，P=0.99，同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果MD=-7.16，95%CI［-8.59，-5.73］，P＜0.000 01，表明聯(lián)合建瓴湯治療較單純使用常規(guī)西藥降低FINS水平更顯著。詳見(jiàn)圖9。

圖9 兩組FINS比較的森林圖

2.3.5 偏倚評(píng)估 對(duì)納入的文獻(xiàn)＞10篇的收縮壓和舒張壓等指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，制作漏斗圖，漏斗圖的兩側(cè)形態(tài)分布對(duì)稱不完全，提示有發(fā)表偏倚，原因可能和納入文獻(xiàn)研究質(zhì)量一般、樣本量較小、存在異質(zhì)性等因素相關(guān)，見(jiàn)圖10、圖11。

圖10 收縮壓的漏斗圖

圖11 舒張壓的漏斗圖

3 討 論

高血壓是臨床多發(fā)病、常見(jiàn)病，中醫(yī)屬于“眩暈”“頭痛”等范疇，《丹溪心法》言“無(wú)痰不作眩”。眩暈在臨床以虛實(shí)夾雜多見(jiàn)，本研究納入文獻(xiàn)癥狀多屬肝陽(yáng)上亢證或陰虛陽(yáng)亢證型，屬臨床一大類(lèi)型，以平肝熄風(fēng)潛陽(yáng)為主要治則，無(wú)藥物和疾病證型不相符合的情況，有利于藥物的真實(shí)客觀療效的證實(shí)。建瓴湯中藥物，現(xiàn)代藥理作用認(rèn)為懷牛膝多糖（ABP）具有免疫調(diào)節(jié)、抗骨質(zhì)疏松和抗癌等作用［27］；柏子仁具有鎮(zhèn)驚安神、抗焦慮抑郁、改善阿爾茨海默病作用［28-29］；白芍具有抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝、促進(jìn)造血功能、抗血栓、抗腫瘤以及抗氧化等作用［30］；山藥具有保肝、抗炎、抗腫瘤、降血糖及免疫調(diào)節(jié)等生物活性［31］；地黃對(duì)血液系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有顯著調(diào)節(jié)作用，以及具有調(diào)節(jié)血糖和血脂、抗衰老、抗腫瘤、抑菌和抗胃潰瘍及保護(hù)胃黏膜等作用［32］；龍骨具有鎮(zhèn)靜安神、抗抑郁等作用［33］；牡蠣酶解產(chǎn)物具有免疫調(diào)節(jié)作用、抗病毒作用、降血糖、血壓、抗癌、抗氧化、抗衰老等作用［34］；代赭石具有收斂保護(hù)胃腸黏膜及中樞鎮(zhèn)靜等作用［35］。本Meta分析結(jié)果表明，與常規(guī)西藥治療相比，建瓴湯加減為主聯(lián)合常規(guī)西藥治療原發(fā)性高血壓療效更加明顯，收縮壓和舒張壓得到有效調(diào)控，并可輔助治療伴隨高脂血癥或胰島素抵抗等病癥，且不良反應(yīng)小，安全性良好。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了建瓴湯加減治療原發(fā)性高血壓或伴高脂血癥、胰島素抵抗的有效性，但存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)的RCT質(zhì)量一般，對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等方面描述不夠全面，影響判斷風(fēng)險(xiǎn)偏倚。②不良反應(yīng)不詳，9項(xiàng)研究未提及不良反應(yīng)。③納入的文獻(xiàn)相關(guān)血脂、血糖報(bào)告偏少，樣本量偏小，異質(zhì)性偏大。未來(lái)有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，嚴(yán)格按照臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行研究，以便進(jìn)一步證實(shí)結(jié)果。

綜上所述，建瓴湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療原發(fā)性高血壓病或伴高脂血癥、胰島素抵抗的臨床療效明顯，但需要更多高質(zhì)量、更大樣本、更好的分配隱藏、雙盲及多中心的RCT臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，以提供更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。