慢性HBV感染的妊娠期婦女使用替諾福韋酯的療效及安全性觀察

鐘 璐，牙程玉，嚴(yán)惠萍，李亞芹，呂 超，張榮臻*

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200）

我國(guó)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）傳播的主要方式是母嬰傳播（mother-to-child transmission，MTCT），HBV母嬰傳播是指母體內(nèi)的乙肝病毒進(jìn)入子代，并在子代體內(nèi)復(fù)制繁殖，造成慢性乙肝病毒感染。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)育齡期婦女乙肝表面抗原陽(yáng)性率約為5%~6%［1］，而慢性乙型肝炎會(huì)逐漸往肝纖維化、肝硬化、肝癌甚至肝衰竭方向發(fā)展，因此，積極、有效地預(yù)防和控制母嬰傳播是防治慢性乙型病毒性肝炎的關(guān)鍵措施之一。目前推薦符合使用抗病毒藥物的慢性HBV感染的妊娠期孕婦使用替諾福韋酯、替比夫定和拉米夫定中的任何一種行規(guī)范的抗病毒治療，但不需要聯(lián)合使用，其中應(yīng)首選不易產(chǎn)生耐藥反應(yīng)的替諾福韋酯抗病毒治療［2］。本研究通過(guò)探討慢性HBV感染的妊娠期婦女規(guī)范使用替諾福韋酯抗病毒治療的療效及安全性，為替諾福韋酯在慢性HBV感染的孕婦中推廣應(yīng)用提供臨床參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月至2020年12月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診或住院確診為慢性HBV感染的妊娠期婦女60例，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，替諾福韋酯組（TDF）30例，年齡24~33（28.64±4.23）歲，既往孕1次18例，孕2次12例，生產(chǎn)1次11例；對(duì)照組30例，年齡25~34（29.04±3.97）歲，既往孕1次19例，孕2次11例，生產(chǎn)1次11例。兩組患者的年齡、孕產(chǎn)次等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者均按時(shí)完成整個(gè)療程，無(wú)失訪與脫落病例。本次研究已獲得廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意告知書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢性HBV感染的診斷：HBsAg和（或）HBV-DNA陽(yáng)性6個(gè)月以上［6］，且年齡在24~35周歲；②HBeAg陽(yáng)性，且HBV-DNA≥2×105IU/ml；③從未接受過(guò)慢性乙肝相關(guān)的抗病毒藥物治療；④谷丙轉(zhuǎn)氨酶低于2倍正常值上限；⑤無(wú)藥物過(guò)敏史，依從性良好，自愿參與本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他甲型、丙型、丁型、戊型等急慢性肝炎、肝硬化、肝癌、肝衰竭等病史患者；②合并其他器官及造血系統(tǒng)嚴(yán)重的原發(fā)或繼發(fā)疾病和精神病患者；③合并艾滋病、梅毒、結(jié)核病等嚴(yán)重傳染病者；④有其他藥物服用史。

1.4 研究方法 對(duì)照組予常規(guī)保肝治療，TDF組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（成都倍特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163436），每天1次，每次300 mg，從妊娠第28周起口服，至分娩當(dāng)天停藥。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組在治療前、分娩當(dāng)天（治療后）、產(chǎn)后12周、產(chǎn)后24周的肝功能（ALT）、HBVDNA、血肌酐變化情況，并檢測(cè)兩組新生兒未接種疫苗和乙肝免疫球蛋白前、接種完成后1~2個(gè)月內(nèi)的乙肝兩對(duì)半、HBV-DNA水平，統(tǒng)計(jì)陽(yáng)性率，記錄出生時(shí)的身高、頭圍、體質(zhì)量和相關(guān)并發(fā)癥。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用“±s”描述，組間比較均采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后ALT、HBV-DNA、肌酐水平比較 見(jiàn)表1。治療后TDF組ALT、HBV-DNA水平均較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組ALT、HBV-DNA、肌酐水平較治療前變化均不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組ALT、HBV-DNA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后ALT、HBV-DNA、肌酐水平比較（±s）

表1 兩組治療前后ALT、HBV-DNA、肌酐水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別TDF組對(duì)照組n 30 30 ALT（U/L）治療前56.03±12.26 54.63±13.31治療后24.93±11.47①②47.71±14.19 HBV-DNA（lg IU/ml）治療前6.18±0.22 6.17±0.25治療后4.37±0.51①②6.15±0.31肌酐（μmol/L）治療前47.26±6.93 46.39±6.27治療后48.17±5.02 47.56±6.18

2.2 產(chǎn)后12周、24周兩組ALT、HBV-DNA、肌酐水平比較 見(jiàn)表2。兩組產(chǎn)后24周的ALT、HBV-DNA、肌酐水平較產(chǎn)后12周的ALT、HBV-DNA、肌酐水平變化不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；組間比較，產(chǎn)后12周、24周TDF組ALT、HBV-DNA水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組產(chǎn)后12周、24周ALT、HBV-DNA、肌酐水平比較（±s）

表2 兩組產(chǎn)后12周、24周ALT、HBV-DNA、肌酐水平比較（±s）

注：與同組產(chǎn)后12周比較，①P＞0.05；與對(duì)照組產(chǎn)后24周比較，②P＜0.05

ALT（U/L）HBV-DNA（lg IU/ml） 肌酐（μmol/L）組 別n產(chǎn)后12周 產(chǎn)后24周 產(chǎn)后12周 產(chǎn)后24周 產(chǎn)后12周 產(chǎn)后24周TDF組30 31.42±8.37 28.64±9.18①②5.23±1.07 5.21±1.13①②44.03±7.12 46.28±6.93①對(duì)照組30 42.36±7.08 37.21±8.39①6.27±1.06 6.28±1.09①43.17±6.34 44.71±7.26①

2.3 兩組新生兒未接種疫苗和乙肝免疫球蛋白前及接種后1~2個(gè)月內(nèi)的乙肝兩對(duì)半、乙肝病毒DNA陽(yáng)性率比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組新生兒接種疫苗及乙肝免疫球蛋白前及接種后1~2個(gè)月內(nèi)的乙肝兩對(duì)半、HBV-DNA陽(yáng)性率比較 ［例（%）］

2.4 兩組新生兒出生時(shí)及出生后8周身高、頭圍、體質(zhì)量比較 見(jiàn)表4。兩組新生兒出生時(shí)及出生后8周身高、頭圍、體質(zhì)量的組間比較均無(wú)明顯差異，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組新生兒出生時(shí)及出生后8周身高、頭圍、體質(zhì)量比較 （±s）

表4 兩組新生兒出生時(shí)及出生后8周身高、頭圍、體質(zhì)量比較 （±s）

注：新生兒出生時(shí)及出生后8周身高、頭圍、體質(zhì)量組間比較，均P＞0.05

組 別TDF組對(duì)照組n 30 30身高（cm）出生時(shí)51.37±2.14 50.62±2.77出生后8周58.93±2.08 58.21±2.64頭圍（cm）出生時(shí)34.08±1.53 33.91±1.68出生后8周38.17±1.36 38.07±1.42體質(zhì)量（g）出生時(shí)4 182.3±427.1 4 201.2±416.8出生后8周6 879.6±469.3 6 927.8±442.4

3 討 論

慢性乙型病毒性肝炎仍是我國(guó)，甚至全球共同關(guān)注的世界衛(wèi)生問(wèn)題。慢性乙型病毒性肝炎已從世界范圍內(nèi)的第十大死因上升為第七大死因，特別是在東亞、南亞、大洋洲、非洲西部和中部等低收入和中低收入的國(guó)家［3］，HBV的圍產(chǎn)期傳播是這些地區(qū)HBV感染的主要途徑［2］。乙型肝炎病毒可通過(guò)血液傳播、母嬰傳播和性傳播，據(jù)統(tǒng)計(jì)，母嬰傳播乙型肝炎約占所有可傳播途徑的30%~50%，是最主要的傳播途徑，其中HBV母嬰傳播途徑可分為宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染和產(chǎn)后感染，宮內(nèi)感染是最主要的途徑［4］，胎兒或者1歲以內(nèi)的嬰兒一旦感染了HBV，發(fā)展為慢性HBV感染的概率約為90%［5］。慢性乙型病毒性肝炎是我國(guó)引起肝硬化及肝癌的主要原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有88.7萬(wàn)人死于HBV感染相關(guān)疾病，其中肝硬化和原發(fā)性肝癌死亡人數(shù)分別占52%和38%［6］。然而，肝硬化轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟┑奈迥臧l(fā)生率為5%~30%［7］，因此，積極有效地控制乙型肝炎的母嬰傳播尤為重要，一方面可以提高民眾的健康水平，另一方面也可以在一定程度上降低我國(guó)乙型肝炎人口基數(shù)，為實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”目標(biāo)做出努力。另外，我國(guó)衛(wèi)生部從2002年起，將乙肝疫苗正式納入計(jì)劃免疫中［8］，這也在一定程度上提高了民眾的健康和預(yù)防意識(shí)。

我國(guó)實(shí)施新生兒乙型肝炎疫苗免疫計(jì)劃前，圍產(chǎn)期的母嬰傳播仍是主要的傳播方式，通過(guò)HBV陽(yáng)性母親的血液和體液進(jìn)行傳播，母親高水平的HBV-DNA和HBeAg陽(yáng)性，更易發(fā)生母嬰傳播。因此，切斷傳播途徑是最有效預(yù)防乙型肝炎的方式，目前針對(duì)母親是慢性HBV感染者的新生兒采取主動(dòng)-被動(dòng)雙重免疫的方式，即在新生兒出生后12 h內(nèi)（越早越好）注射乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG），并在不同部位接種乙型肝炎疫苗，遵循0、1、6個(gè)月的接種流程分別按時(shí)接種第2、3針乙肝疫苗，盡管如此，仍有5%~10%的新生兒免疫失敗，而這種失敗率在高病毒血癥母親所生嬰兒中高達(dá)30%［9］。但迄今為止，HBV垂直傳播阻斷失敗的原因尚未完全清楚，一般認(rèn)為主要的影響因素包括HBeAg陽(yáng)性、HBV-DNA高病毒載量、宮內(nèi)感染、病毒突變等，其中，宮內(nèi)感染被認(rèn)為是主動(dòng)和被動(dòng)雙重免疫失敗的主要原因［10］。因此，指南［1］建議，所有孕產(chǎn)婦均需要篩查乙肝血清學(xué)指標(biāo)，以了解自身情況，這對(duì)于預(yù)防HBV母嬰傳播是至關(guān)重要的一步。

目前已被批準(zhǔn)用于妊娠期婦女抗HBV感染治療的核苷（酸）類似物有富馬酸替諾福韋二吡呋酯片、替比夫定片，這兩種藥物主要通過(guò)抑制前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄為HBV-DNA而達(dá)到抑制HBV-DNA復(fù)制的目的［11］。現(xiàn)階段將替諾福韋酯及替比夫定片推薦為妊娠期B級(jí)用藥，研究發(fā)現(xiàn)，替諾福韋酯在應(yīng)用過(guò)程中不易產(chǎn)生耐藥反應(yīng)，因此，首先推薦妊娠期符合抗病毒指征的婦女使用替諾福韋酯行規(guī)范抗病毒治療，但需要檢測(cè)孕婦的腎功能，當(dāng)孕婦腎功能受損或存在骨質(zhì)疏松等表現(xiàn)時(shí)，可選用替比夫定或拉米夫定行抗病毒治療［1］。對(duì)于孕婦使用抗病毒藥物的停藥時(shí)機(jī)，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，部分產(chǎn)婦在停藥后出現(xiàn)ALT的一過(guò)性輕微升高［12］，但也有研究稱，產(chǎn)后肝功能異常與妊娠期ALT水平有關(guān)，與抗病毒藥是否使用關(guān)系不大，這也是今后我們需要關(guān)注的問(wèn)題，孕產(chǎn)婦何時(shí)使用、停止抗病毒藥，以及停止后何時(shí)再次啟動(dòng)抗病毒治療，是值得深入研究的問(wèn)題。

本研究結(jié)果顯示，規(guī)范使用替諾福韋酯抗病毒治療的慢性HBV感染的妊娠期婦女，可降低母嬰傳播的概率，且在隨訪期內(nèi)未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)及副作用，其所產(chǎn)出的嬰兒均未發(fā)現(xiàn)任何生理缺陷及相關(guān)并發(fā)癥，安全性較高。為降低母嬰傳播概率，除了母親可在妊娠期規(guī)范使用抗病毒藥物外，新生兒出生時(shí)也應(yīng)該進(jìn)行乙肝疫苗的規(guī)范接種，孕婦在使用抗病毒藥物期間，要監(jiān)測(cè)各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)及胎兒情況，以保證母嬰安全。