關(guān)于我院阿司匹林在妊娠期子癇超說明書用藥的有效性及循證藥學

駱景昌（廣東省吳川市人民醫(yī)院，廣東 湛江 524500）

妊娠期子癇作為女性妊娠期特有疾病之一，是在子癇前期基礎(chǔ)上發(fā)生原因不明的抽搐，以血壓升高、蛋白尿、全身抽搐等為典型特征，若搶救及時、處理得當，預后效果理想，反之預后效果較差，嚴重時可威脅母嬰生命[1]。妊娠期子癇發(fā)病率較高（在10%-15%左右）、致病原因復雜（包括妊娠期高血壓、多胎、高齡、肥胖、自身免疫性疾病等），且發(fā)病機制與血壓升高、凝血功能異常等密切相關(guān)。臨床針對妊娠期子癇多選擇降壓、解痙、鎮(zhèn)靜及抗凝血藥物進行治療，但近年逐漸有超說明書用藥的情況，臨床上將低劑量阿司匹林應用在妊娠期子癇治療中，查閱阿司匹林說明書發(fā)現(xiàn)該藥物多應用于發(fā)熱、疼痛治療中，禁止應用在孕婦、哺乳期女性治療中，考慮是孕早期使用阿司匹林可增加致畸、延長孕期可能，但現(xiàn)有資料不足以評估該結(jié)論，為準確評估該藥物超說明書應用價值，本文遴選72例妊娠期子癇（2020年2月-2021年6月）患者展開對比研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 選擇的72例妊娠期子癇患者均自2020年2月-2021年6月入住本院進行治療，按“隨機法”分為兩組（每組36例）。觀察組年齡22-38歲，均值（29.71±2.42）歲，孕周26-33周，均值（28.42±1.42）周，孕次1-4次，均值（2.14±0.42）次，24例初產(chǎn)婦、12例經(jīng)產(chǎn)婦，孕期增加體質(zhì)量12-20kg，均值（14.61±6.42）kg；對照組年齡21-39歲，均值（29.74±2.48）歲，孕周27-33周，均值（28.54±1.14）周，孕次1-4次，均值（2.26±0.14）次，25例初產(chǎn)婦、11例經(jīng)產(chǎn)婦，孕期增加體質(zhì)量13-20kg，均值（14.84±6.35）kg，兩組患者數(shù)據(jù)統(tǒng)計差異不顯著（P＞0.05），可以比較。

納入標準：①精神及心理狀態(tài)正常者；②不滿足用藥指征者（觀察組）；③心肝腎功能正常者；④血壓≥90/140mmHg者；⑤經(jīng)體格及實驗室檢查確診為子癇者[2]；⑥家屬知情并簽署知情同意書者；⑦BMI＜28kg/m2；⑧無家族子癇病史者；⑨無慢性病史者；⑩單胎者。排除標準：①藥物過敏者；②合并肝腎功能不全者；③隨訪丟失者；④有視覺障礙者；⑤有嚴重出血性疾病者[3]；⑥臨床資料丟失者；⑦患者自愿退出本次研究者；⑧生殖器官器質(zhì)性病變者。

1.2 方法 對照組入院后均實施降壓（可選硝苯地平）、解痙（可選硫酸鎂）、鎮(zhèn)靜（可選地西泮）等綜合治療，并皮下注射500U低分子肝素，2次/天，持續(xù)治療2周。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用阿司匹林進行治療，口服100mg/次，1次/天，持續(xù)治療2周。

注意事項：為避免飲食及生活方式不當影響治療效果，在確診后首先與醫(yī)師一起對患者進行健康教育，使其明確合理用藥對控制病情、改善妊娠結(jié)局價值，同時指導其多選擇高蛋白、高維生素并且清淡、易消化飲食，避免進食刺激性食物影響治療及預后效果；其次在治療過程中需密切監(jiān)測患者血壓及病情變化，一旦發(fā)現(xiàn)異常需及時停藥或減少藥物劑量。

1.3 觀察指標 ①治療后4周根據(jù)患者血壓及臨床癥狀評價臨床療效，顯效患者血壓在正常范圍內(nèi)且蛋白尿消失；有效患者血壓趨于正常且蛋白尿減輕；無效患者未達到上述指標[4]。②記錄兩組惡心嘔吐、皮疹、肌肉酸痛、頭暈、肝功能異常等不良反應發(fā)生率。③評價治療前、治療后PIGF、舒張壓、收縮壓變化，采集患者清晨空腹狀態(tài)下肘正中靜脈血5ml，以3000r/min速度離心10min后，采用全自動生化儀檢測[5]。④治療前、治療后4周使用彩色多普勒超聲檢測胎盤血流情況，包括搏動指數(shù)（Pulsatility Index，PI）、阻力指數(shù)（Resistance index，RI）、收縮期峰值/舒張期峰值（Peak systole/peak diastole，S/D）。

1.4 統(tǒng)計學 研究涉及數(shù)據(jù)以SPSS23.0分析，計量資料表達方式為（±s），實施統(tǒng)計學t值檢驗；計數(shù)資料表達方式為（n，%），實施統(tǒng)計學卡方（χ2）檢驗。兩個項目經(jīng)統(tǒng)計學分析，最終可得到P＜0.05（有統(tǒng)計差異）、P＞0.05（無統(tǒng)計差異）。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比 由表1可見：較之對照組（72.22%），觀察組臨床總有效率（91.67%）明顯升高，組間對比，差異顯著（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組不良反應率對比 由表2可見：較之對照組（8.33%），觀察組不良反應率（11.11%）無明顯變化，組間對比，差異不顯著（P＞0.05）。

表2 兩組不良反應率比較[n(%)]

2.3 兩組臨床指標對比 由表3可見：治療前兩組3項指標對比無統(tǒng)計差異，治療后觀察組PIGF高于對照組，舒張壓、收縮壓低于對照組，組間對比，差異顯著（P＜0.05）。

表3 兩組臨床指標比較(±s)

表3 兩組臨床指標比較(±s)

組別（n=36） PlGF（ng/ml） 舒張壓（mmHg） 收縮壓（mmHg）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 156.38±19.82 316.72±39.25 110.82±8.71 90.54±9.35 169.31±10.42 148.21±18.04觀察組 155.24±18.14 369.51±41.04 110.85±8.64 81.42±8.42 169.34±10.58 133.31±18.64 t 0.254 5.577 0.014 4.348 0.012 3.446 P 0.799 ＜0.001 0.988 ＜0.001 0.990 ＜0.001

2.4 兩組胎盤血流灌注情況對比 由表4可見：治療前兩組3項指標對比無差異，治療后觀察組PI、RI、S/D低于對照組，組間對比，差異顯著（P＜0.05）。

表4 兩組胎盤血流灌注情況比較(±s)

表4 兩組胎盤血流灌注情況比較(±s)

組別（n=36） Pl（%） Rl（%） S/D治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 0.74±0.09 0.59±0.08 0.53±0.05 0.46±0.07 1.92±0.18 1.78±0.21觀察組 0.72±0.06 0.47±0.07 0.54±0.07 0.38±0.05 1.93±0.17 1.65±0.22 t 1.109 6.773 0.697 5.579 0.242 2.564 P 0.271 ＜0.001 0.488 ＜0.001 0.809 0.012

3 討論

子癇為妊娠期常見并發(fā)癥之一，其發(fā)病原因相對復雜，據(jù)臨床薈萃分析顯示，多胎、高齡、肥胖、妊娠高血壓等均是誘發(fā)子癇的高危因素，深入分析發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮功能紊亂、胎盤形態(tài)異常亦可誘發(fā)該病，考慮是上述因素可導致胎盤滋養(yǎng)細胞缺血缺氧功能異常，增強機體氧化應激反應，致使患者體內(nèi)血栓素合成增加，而血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，因此對子癇的治療需以解除血液高凝、降壓、抗凝為基礎(chǔ)[6]。

阿司匹林作為解熱鎮(zhèn)痛類藥物，多應用在牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉酸痛治療中，在感冒、流感等治療中亦有應用，近年有研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林對血小板聚集有抑制作用，且可阻止血栓的形成。子癇的出現(xiàn)雖為血壓升高、凝血功能異常所致，并且阿司匹林說明書中明確指出禁止孕婦使用，但其在改善機體凝血功能中極具優(yōu)勢，因此逐漸將其超說明書應用在子癇治療中。阿司匹林超說明書用藥的依據(jù)主要參考Micromdex數(shù)據(jù)庫，從中獲取相關(guān)信息，為治療有效性和是否符合臨床循證藥學，提供重要的證據(jù)支持。根據(jù)等級分為有效性、是否推薦和證據(jù)等級三個方面的重要信息，其中有效性根據(jù)Thomson評級分為治療有效、證據(jù)支持有效、有效性爭議和治療無效4個等級，有效性由高到低，是否推薦分為推薦使用、不推薦使用和不明確3個等級，證據(jù)包括A類證據(jù)（隨機對照試驗的薈萃分析，設(shè)計良好）；B類（結(jié)論沖突的隨機對照試驗的薈萃分析）；C類（專家意見或共識）和沒有證據(jù)4類。查閱資料發(fā)現(xiàn)，對存在妊高癥癥狀的孕婦，多項指南推薦超說明書應用阿司匹林，為準確評估其臨床價值，本文遴選72例患者進行對比研究，結(jié)果顯示觀察組臨床療效（91.67%）高于對照組，不良反應率與對照組相比無差異，可見超說明書應用阿司匹林可提高病情控制效果，但為確保治療安全性，在用藥期間醫(yī)務人員需密切觀察其臨床癥狀變化，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況需及時處理。原因分析：阿司匹林可抑制環(huán)氧化酶的活性，并阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)換為血栓烷A2，在抑制血小板聚集的同時發(fā)揮抗凝作用；此外，大劑量可增強抗凝效果，并維持機體血栓素、內(nèi)皮素等物質(zhì)的動態(tài)平衡[7]。

本研究結(jié)果顯示：觀察組PIGF高于對照組，舒張壓、收縮壓低于對照組，證實超說明書應用阿司匹林可改善患者病情，避免停藥后疾病反復發(fā)作。原因分析：PIGF是血管生長因子中的重要組成部分，在胎盤中表達豐富，在機體內(nèi)部具有促血管生成、促滋養(yǎng)細胞增殖等功效，但若體內(nèi)PIGF較低則可導致胎盤供血不足，而選擇超說明書劑量阿司匹林治療后，機體內(nèi)PIGF水平持續(xù)升高，可提高病情控制效果，亦可避免缺血缺氧影響妊娠結(jié)局[8]。此外，觀察組PI、RI、S/D低于對照組，由此證實將阿司匹林超說明書應用在妊娠期子癇治療中可有效改善其胎盤血流情況，規(guī)避潛在并發(fā)癥率，原因分析：阿司匹林進入機體后通過抗血小板聚集可改善局部血流灌注及循環(huán)情況，且應用小劑量阿司匹林可強化凝血功能，通過抑制纖維蛋白結(jié)合蛋白的生成可改善組織血流灌注情況，減少對胎盤組織造成的損傷；此外，阿司匹林在血小板內(nèi)血栓素合成酶的催化下可形成大量的血栓素A2，而該物質(zhì)可誘發(fā)血小板聚集、促進血小板收縮，且阿司匹林環(huán)氧化物水化酶（Epoxide hydratase，COX）上的羥基發(fā)生不可逆的乙?；?，可強化誘導血小板聚集作用，但大劑量使用可降低抗血栓作用，亦可增加各類不良反應，因此本文選擇小劑量進行抗血栓治療[9-10]。

本研究不足之處：臨床及研究雖證實超說明書應用阿司匹林可改善妊娠期子癇患者預后效果，但治療過程中依舊出現(xiàn)1例肝腎功能異常、1例惡心嘔吐、1例皮疹、1例肌肉酸痛情況，分析與自身耐受能力、給藥劑量等密切相關(guān)，因此后期給藥需根據(jù)患者BMI、實際病情合理調(diào)整藥物劑量，并加強心理疏導等方面的工作，規(guī)避其他因素對治療結(jié)果的影響。

綜上所述，使用超說明書應用阿司匹林對妊娠期子癇進行治療可改善患者血壓水平，亦可確保治療有效性，值得借鑒及參考，但長期應用阿司匹林可增加胎兒畸形發(fā)生率，因此本文僅治療2個周期。