乳腺癌患者應(yīng)用多西他賽血液學(xué)毒性影響因素分析

劉超然付南思馬 潔 袁勁松（通訊作者）

（1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515000；2.深圳市第二人民醫(yī)院，廣東 深圳 518000；3.北京大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518000）

惡性腫瘤已逐步成為我國(guó)主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，近年來(lái)發(fā)病、死亡均呈持續(xù)上升態(tài)勢(shì)。其中女性發(fā)病首位的是乳腺癌，每年發(fā)病約為30.4萬(wàn)，約占女性發(fā)病人群的17.10%；死亡病例約7萬(wàn)例，占女性全部惡性腫瘤死亡的8.2%[1]。在藥學(xué)查房工作中，有醫(yī)生提及患者在應(yīng)用多西他賽治療過(guò)程中，毒性反應(yīng)發(fā)生率有所差異，希望能夠探究其影響因素，指導(dǎo)臨床合理用藥。

多西他賽作用于人體微管或微管蛋白系統(tǒng)，起到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，上市時(shí)批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，常用劑量為75～100mg/m2，目前已被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多種實(shí)體瘤的治療。血液學(xué)毒性是多西他賽的劑量限制毒性反應(yīng)，且嚴(yán)重的血液學(xué)毒性在亞裔人群比在西方人群發(fā)生更頻繁[2]，即使降低給藥劑量，亞裔人群發(fā)生嚴(yán)重血液毒性的風(fēng)險(xiǎn)仍高于西方人群。本文擬探究多西他賽毒性反應(yīng)高危因素，制定適用的乳腺癌患者藥物監(jiān)護(hù)計(jì)劃，為制定個(gè)體化治療方案提供參考，為探索多西他賽精準(zhǔn)治療提供方向。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 采用病例對(duì)照研究，回顧性分析方法，收集我院甲乳外科2020年1月1日至2020年12月31日出院的，應(yīng)用過(guò)多西他賽治療乳腺癌新輔助化療及輔助化療患者206例。

1.2 資料收集 通過(guò)醫(yī)院信息化系統(tǒng)（HIS）收集患者一般資料，包括患者基礎(chǔ)診療信息；不良反應(yīng)觀察指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等項(xiàng)目。所有數(shù)據(jù)均雙人核對(duì)，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)及分組 本研究中的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版評(píng)估。治療周期內(nèi)曾發(fā)生I級(jí)及以上血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，則將該病例歸納至研究組；治療周期內(nèi)未發(fā)生I級(jí)或以上血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，則將該病例歸納至對(duì)照組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EXCEL錄入患者一般指標(biāo)及不良反應(yīng)觀察指標(biāo)，采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，不良反應(yīng)相關(guān)性單因素分析應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)多因素分析使用logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 多西他賽相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)單因素分析本研究共納入206例應(yīng)用多西他賽進(jìn)行治療的乳腺癌輔助化療或新輔助化療的女性患者，研究組55例（26.70%）患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)一種或多種I級(jí)或以上血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低；對(duì)照組151例（63.30%）患者，在應(yīng)用多西他賽治療過(guò)程中未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。將研究組55例患者與對(duì)照組151例患者進(jìn)行單因素比較，患者是否高齡（年齡≥50歲）、方案中是否含鉑對(duì)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有影響（P＜0.05）。見(jiàn)表1

表1 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)單因素分析[例數(shù)（%）]

2.2多西他賽相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)影響因素回歸分析 將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的因素納入Logistic回歸分析進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)方案中是否含鉑是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2

表2 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)多因素分析

3 討論

多西他賽在乳腺癌的治療中十分重要，是眾多治療方案的重要組成藥物。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)多西他賽在不同人群間的血液學(xué)毒性發(fā)生率及嚴(yán)重程度存在差異[3]，造成毒性差異的原因尚不明確，可能與ATP轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合蛋白、CYP代謝酶、α1糖酸蛋白的差異有關(guān)[4]，因其影響了藥物的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄等途徑，從而影響藥物暴露，進(jìn)而影響藥物的療效及不良反應(yīng)。其他可能的因素包括，年齡、體重指數(shù)、白蛋白水平、血紅蛋白水平等[5]。因此，期望從易獲得臨床檢查指標(biāo)中，探究導(dǎo)致多西他賽血液毒性發(fā)生的相關(guān)因素，篩選出高?；颊哌M(jìn)行重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，獲得更好的療效。在本研究中，回顧性分析206例病歷資料，根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生情況，將其分為研究組和對(duì)照組。在單因素分析中，患者年齡是否≥50歲與方案中是否含鉑，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。將相關(guān)因素進(jìn)行回歸分析后，方案中是否含鉑是血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

鉑類(lèi)為細(xì)胞周期非特異性化療藥物，可能引起血液學(xué)毒性、胃腸道毒性、神經(jīng)毒性等全身各系統(tǒng)不良反應(yīng)。乳腺癌中應(yīng)用較多的是順鉑及卡鉑，卡鉑對(duì)骨髓抑制的作用較強(qiáng)，引起白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板減少的概率最高。多西他賽聯(lián)合鉑類(lèi)應(yīng)用，可能增強(qiáng)了方案的血液毒性的強(qiáng)度，增加了血液不良反應(yīng)發(fā)生率。

本文為回顧性分析，基線數(shù)據(jù)有限，研究樣本數(shù)量有限，所得結(jié)論難免存在片面性。未能探究多西他賽聯(lián)合鉑類(lèi)較單獨(dú)應(yīng)用鉑類(lèi)藥物的血液毒性差異。但仍有其創(chuàng)新的臨床意義，針對(duì)年齡≥50歲，多西他賽聯(lián)合鉑類(lèi)治療的患者，需要藥師加強(qiáng)關(guān)注，根據(jù)其治療耐受情況，及時(shí)給予升白藥物對(duì)癥預(yù)防或治療，必要時(shí)調(diào)整方案治療藥物劑量。