帕金森病患者幽門螺桿菌感染情況分析

姚瓊 鄭炎焱 吳森翔 徐曉敏 林一均 任愛群

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的第二常見的神經(jīng)退行性疾病[1]。PD 的發(fā)病是由α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）聚集和黑質(zhì)多巴胺能細(xì)胞進行性丟失引起的，導(dǎo)致運動和非運動性癥狀，包括靜止性震顫、運動遲緩、強直、姿勢不穩(wěn)、嗅覺減退或喪失和胃腸功能障礙[2-3]。胃腸功能障礙是非運動性癥狀的重要組成部分，可在病程早期就表現(xiàn)出來。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）是一種感染胃黏膜上皮的革蘭陰性桿菌，通常在兒童時期獲得，除非治療，否則感染往往會無限期地持續(xù)。據(jù)統(tǒng)計，2015 年全球約有44 億人Hp 呈陽性[4]。Hp主要引起胃炎和消化性潰瘍，但也與胃腸外疾病有關(guān)，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦血管疾病、癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、青光眼和PD[5]。Hp感染和PD 在流行病學(xué)上有相似之處，包括家族聚集性、與水源的相關(guān)性。本研究主要分析PD 患者的Hp感染情況及Hp陽性患者的世界運動障礙學(xué)會統(tǒng)一PD 綜合評定表（MDS-UPDRS）評分、根治后MDS-UPDRS 第Ⅲ部分運動功能評分的變化，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020 年1 月至2021 年9 月在溫州市人民醫(yī)院門診和住院初次診斷為PD 的患者60例（PD 組），其中男33 例，女27 例，年齡51～88 歲，中位年齡70.00（65.25，76.75）歲。PD 的診斷根據(jù)《中國PD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016 版）》[6]。另擇同期健康體檢者60 例為對照組，其中男30 例，女30 例，年齡51～88 歲，中位年齡69.50（66.00，75.75）歲，兩組對象性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。排除標(biāo)準(zhǔn)：可引起非典型帕金森綜合征表現(xiàn)的疾病，如多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹、小腦性共濟失調(diào)；精神異常不能配合檢查者；有服用抗精神病藥物史；4 周內(nèi)使用質(zhì)子泵抑制劑或組胺拮抗劑；6 個月內(nèi)同時被診斷為PD 的患者和Hp感染；炎癥性或腫瘤性腸病者，胃腸道手術(shù)史者；影響正常生活的心血管或呼吸系統(tǒng)癥狀；無法進行13C 尿素呼氣試驗者。本研究經(jīng)過本院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2020-190），患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 收集并比較兩組對象的基線資料，包括年齡、性別、BMI、收縮壓、舒張壓，吸煙、飲酒及高血壓史，腦動脈粥樣硬化情況，血常規(guī)及血生化指標(biāo)（白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、D-二聚體、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐）。

1.2.213C 尿素呼氣試驗 具體步驟如下：（1）受試者空腹或禁食4 h，連續(xù)不間斷呼氣至集氣袋，為樣品1；（2）涼水100 ml 沖服尿素（13C）顆粒75 mg（深圳市中核海得威生物科技有限公司，批號：05200406）；（3）靜坐30 min 后吹氣至第2 個集氣袋，為樣品2；（4）將收集的2 個樣品用13C 紅外光譜儀（春和醫(yī)療科技發(fā)展有限公司）檢測，當(dāng)DOB（Hp的衡量單位）值≥4.0，判斷為Hp陽性。

1.2.3 抗Hp治療 PD 組中Hp陽性者均接受四聯(lián)抗Hp治療[7-8]：阿莫西林膠囊[1 g，2 次/d，餐后，聯(lián)邦制藥（中國）有限公司]、呋喃唑酮片（100 mg，2 次/d，餐后，天津力生制藥股份有限公司）、枸櫞酸鉍鉀膠囊（220 mg，2 次/d，餐前，麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司）、蘭索拉唑腸溶片（30 mg，2 次/d，餐前，上海新黃河制藥有限公司），共2 周，停藥1 個月復(fù)查13C尿素呼氣試驗。

1.2.4 MDS-UPDRS 評分 PD 組所有患者均采用MDS-UPDRS 評分[7]，包括第Ⅰ部分精神行為和情緒（分為ⅠA 和ⅠB）、第Ⅱ部分（日常生活活動）、第Ⅲ部分（運動檢查）、第Ⅳ部分（運動并發(fā)癥）。PD 組中Hp陽性者抗Hp治療后（第6 周，復(fù)查13C 尿素呼氣試驗時）復(fù)查第Ⅲ部分（運動檢查）評分。比較陽性者和陰性者MDS-UPDRS 總分和第Ⅲ部分分值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對象臨床基線資料比較 兩組對象年齡、性別、BMI、血壓、吸煙、飲酒、基礎(chǔ)疾病及血常規(guī)、血生化指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 兩組對象臨床基線資料比較

2.2 PD 組Hp陽性者與Hp陰性者臨床基線資料比較 PD 組Hp陽性29 例，陰性31 例，陽性率48.33%；對照組陽性15 例，陰性45 例，陽性率25.00%，PD 組Hp陽性率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.03，P＜0.05）。Hp陽性者年齡較陰性者大（P＜0.05），其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表2。

表2 PD 組Hp 陽性者與Hp 陰性者臨床基線資料比較

2.3 PD 組Hp陽性者與Hp陰性者MDS-UPDRS 總分和第Ⅲ部分評分比較 與PD 組Hp陰性者比較，Hp陽性者MDS-UPDRS 總分、第Ⅲ部分評分較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），見表3。

表3 MDS-UPDRS 總分和第Ⅲ部分評分比較

2.4 PD 組Hp陽性者抗Hp治療前后第Ⅲ部分評分比較 抗Hp 治療2 周后，Hp 陽性者根治成功27例，根治后第Ⅲ部分評分35.00（30.00，41.00），低于治療前的43.00（39.50，53.00），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=147.00，P＜0.01）。

3 討論

國內(nèi)外文獻報道Hp 感染和PD 的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性，PD 患者Hp 感染率高，為32%～70%[9]。本研究共納入PD 患者60 例，Hp 陽性29 例，陰性31例，陽性率48.33%，符合上述研究趨勢，但具體數(shù)據(jù)與相關(guān)報道的結(jié)果有差異，這可能與不同地區(qū)和樣本量有關(guān)。同時本研究顯示PD 組Hp 陽性者平均年齡74.00（66.50，80.50），Hp 陰性者平均年齡68.00（64.00，72.00），考慮年齡增大感染Hp 風(fēng)險增高，與報道的文獻結(jié)果一致[10]。

Hp 感染的PD 患者與Hp 陰性者相比運動功能差，根除Hp 后可改善PD 合并Hp 感染患者的震顫、強直、運動障礙和緩慢步態(tài)[11]。運動遲緩是PD 患者主要的臨床表現(xiàn)，MDS-UPDRS 第Ⅲ部分評分是用于運動癥狀的評分量表。運動遲緩是指運動幅度減小或速度減慢，手指輕敲、快速交替運動和腿的靈活性均可用來評估運動遲緩，而這幾項均包含在MDS-UPDRS 第Ⅲ部分評分內(nèi)。本研究將PD 組中Hp 陽性者和Hp 陰性者MDS-UPDRS 第Ⅲ部分評分分值進行比較，發(fā)現(xiàn)Hp 陽性者分值較Hp 陰性者高。對PD 組中Hp 陽性者進行Hp 根除治療，根治后MDS-UPDRS 第Ⅲ部分評分較治療前下降。Hp 感染被認(rèn)為通過多種機制影響PD，包括干擾左旋多巴的吸收和細(xì)胞毒素的產(chǎn)生，誘導(dǎo)外周免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥[12]。此外，Hp 引起的胃低氯酸血癥和腸道運動障礙增加了小腸細(xì)菌過度生長的風(fēng)險，這也同樣與運動功能的惡化和PD 的波動有關(guān)。Hp 感染可能通過誘導(dǎo)炎癥、破壞十二指腸黏膜、釋放活性氧減少左旋多巴吸收或使藥物失活而影響左旋多巴的生物利用度。十二指腸是左旋多巴吸收的主要部位，根除Hp 可增加左旋多巴的吸收。Hp 感染通過破壞十二指腸黏膜，并產(chǎn)生活性氧來影響左旋多巴的生物利用度，從而使藥物失活。Niehues[13]發(fā)現(xiàn)了另一種關(guān)于左旋多巴吸收變化的解釋，即Hp 可以直接與左旋多巴相互作用，降低左旋多巴的濃度。

PD 的神經(jīng)病理主要表現(xiàn)為α-syn 異常聚集形成路易小體，并引起多巴胺能神經(jīng)元進行性變性和中腦黑質(zhì)致密部減少。事實上，PD 患者外周神經(jīng)系統(tǒng)α-syn 聚集現(xiàn)象遠(yuǎn)早于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而由外周神經(jīng)系統(tǒng)分泌的α-syn 經(jīng)交感神經(jīng)傳輸至中樞神經(jīng)系統(tǒng)并導(dǎo)致其病變可能是PD 的主要機制之一[14]。近年對“中樞神經(jīng)系統(tǒng)-消化道神經(jīng)系統(tǒng)”（腦-腸軸）的研究揭示，消化道菌群誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，類朊病毒反應(yīng)是外周神經(jīng)系統(tǒng)α-syn聚集和轉(zhuǎn)運的重要原因[15]。Parnetti 等[16]的研究也支持腸道微生物促進α-syn 介導(dǎo)的運動缺陷，以及腸道細(xì)菌的缺失可以減少PD 模型中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

綜上所述，PD 患者Hp 感染率比正常人高，根治Hp 后運動功能有改善。PD 發(fā)病早期臨床癥狀輕或不典型易被忽視而耽誤治療，而13C 尿素呼氣試驗為無創(chuàng)性檢查、費用低，可將Hp 陽性患者作為重點篩查群體協(xié)助PD 診斷，并對臨床已診斷為PD 的患者行13C 尿素呼氣試驗，陽性者根治Hp 后可改善PD運動功能。