微波輔助L-脯氨酸催化Hantzsch反應(yīng)一鍋法合成多氫喹啉

雷英杰，丁 玫，吳新世

(天津理工大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，天津市藥物靶向與生物成像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300384)

多氫喹啉具有多種生物活性，在鈣通道阻滯、血管擴(kuò)張、支氣管擴(kuò)張、抗糖尿病、抗菌和抗腫瘤等方面顯示良好的藥理作用[1-4]，在治療阿爾茨海默癥試驗(yàn)中也體現(xiàn)出潛在應(yīng)用價值[5]。同時，多氫喹啉在熒光探針和傳感器設(shè)計[6]及選擇性轉(zhuǎn)移加氫和烷基化反應(yīng)[7]等領(lǐng)域的研究也備受重視。因此，多氫喹啉雜環(huán)的合成受到人們的關(guān)注。

多氫喹啉的制備方法以芳香醛、β-二酮、乙酰乙酸乙酯和乙酸銨的Hantzsch反應(yīng)最為常見[8]，但多存在時間長、收率低等問題。針對此反應(yīng)體系的各類催化劑也被陸續(xù)報道，如硅膠負(fù)載磺酸或高氯酸、聚苯乙烯負(fù)載對甲苯磺酸等質(zhì)子酸催化劑[9-11]、三氯化鋁、三氟甲磺酸鐿和三氟甲磺酸鈧等路易斯酸催化劑[12-14]，1,4二氮雜雙環(huán)辛烷DABCO和1,3-二磺酸咪唑鎓硫酸氫鹽DSIMHS等離子液體類催化劑[15-16], 介孔有機(jī)硅負(fù)載鈦(Ti@PMO-IL)、二氧化硅包覆磁性氧化鐵 (CoFe2O4@SiO2)和氰基胍改性殼聚糖 (MCGC)等納米催化劑等[17-19]。然而這些方法依然存在反應(yīng)條件苛刻、成本昂貴、催化劑毒性較大、對環(huán)境造成污染等缺點(diǎn)。因此, 探討和優(yōu)化綠色高效的制備工藝仍然具有重要意義。

作為一種含仲胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)小分子，L-脯氨酸具有較強(qiáng)的親核性，能夠進(jìn)攻羰基亦可作為邁克爾反應(yīng)受體，從而有效催化羥醛縮合、曼尼?？s合和邁克爾加成等多種類型的有機(jī)反應(yīng)[20-21]，在新型雜環(huán)化合物設(shè)計和合成方面有著廣泛前景。基于L-脯氨酸作為催化劑具有廉價易得無毒無害和水溶性好等特點(diǎn)，結(jié)合微波輻射技術(shù)的快速、高效等優(yōu)勢，本文以L-脯氨酸為催化劑，微波輻射條件下，以二甲基環(huán)己二酮、芳香醛、β-二酮酯 (乙酰乙酸乙酯/苯甲酰乙酸乙酯)和乙酸銨為原料，通過一鍋法成環(huán)縮合反應(yīng)簡便高效制備多氫喹啉，合成路線如圖1所示：

圖1 L-脯氨酸催化一鍋法合成多氫喹啉Fig.1 L-proline-catalyzed one-pot synthesis of polyhydroquinoline derivatives

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Discover型微波合成儀(美國CEM公司)；X-4 型顯微熔點(diǎn)測定儀(北京第三光學(xué)儀器廠)，溫度計未校正；Nicolet 60SXR-FTIR型紅外光譜儀(美國Nicolet公司)，KBr壓片；INOVA 400MHz核磁共振儀(美國Varian公司)，TMS為內(nèi)標(biāo)；Vario EL III型元素分析儀(德國Elementar公司)；ITQ1100TM質(zhì)譜儀 (美國Thermo Scientific公司)；乙酰乙酸乙酯、苯甲酰乙酸乙酯、二甲基環(huán)己二酮、L-脯氨酸、苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、對氯苯甲醛、鄰氯苯甲醛、對溴苯甲醛、乙酸銨、乙醇等均為國產(chǎn)分析純試劑；TLC薄層板采用青島海洋化工廠GF254硅膠，展開劑為乙酸乙酯和石油醚。

1.2 目標(biāo)化合物的制備(1a-2f)

稱取二甲基環(huán)己二酮(1.0 mmol)、取代苯甲醛(1.0 mmol)、乙酰乙酸乙酯或苯甲酰乙酸乙酯(1.0 mmol)、乙酸銨(1.5 mmol)和L-脯氨酸(0.15 mmol)，溶于乙醇溶劑中(10 mL)，混合均勻后放入微波儀中，設(shè)定功率300 W和溫度80 ℃下反應(yīng)8～15 min，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程；反應(yīng)結(jié)束冷卻到室溫，加入冰水20 mL靜置，抽濾并經(jīng)去離子水洗滌(10 mL×2)得到粗產(chǎn)品，硅膠色譜柱分離(V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3)，得到目標(biāo)化合物1a-2f。

2,7,7-三甲基-4-苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(1a):黃色粉末, 產(chǎn)率90%；m.p.203～205 ℃ (203～205 ℃[16]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.92 (s, 3H, CH3), 1.06 (s, 3H, CH3), 1.18 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.12～2.32 (m, 4H, CH2), 2.34 (s,3H, CH3), 4.03 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.03 (s, 1H, CH), 6.46 (s, 1H, NH), 7.09～7.30 (m, 5H, ArH)；13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6, 167.5, 148.5, 147.1, 143.4, 128.0, 127.9, 126.0, 112.1, 106.1, 59.8, 50.7, 40.9, 36.6, 32.7, 29.5, 27.1, 19.4, 14.2;IRν: 3 289, 2 960, 1 696, 1 611, 1 308, 1 279, 791 cm-1; MS (EI)m/z: 340.17 [M+H]+；Anal. Calcd for C21H22NO3: C 74.31, H 7.42, N 4.13; found C 74.26, H 7.40, N 4.10。

2,7,7-三甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(1b):黃色粉末, 產(chǎn)率88%；m.p.253～255 ℃ (255～257 ℃[16]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.93 (s, 3H, CH3), 1.06 (s, 3H, CH3), 1.19 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.13～2.30 (m, 4H, CH2), 2.35 (s,3H, CH3), 3.72 (s, 3H, OCH3), 4.04 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 4.99 (s, 1H, CH), 6.28 (s, 1H, NH), 6.72 (d,J=8.5 Hz, 2H,ArH), 7.20 (d,J=8.5 Hz, 2H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.7, 167.5, 157.8, 148.2, 143.3, 139.6, 128.9, 113.2, 112.3, 106.3, 59.8, 55.1, 50.7, 41.1, 35.7, 32.7, 29.5, 27.1, 19.4, 14.2; IRν: 3 273, 2 958, 1 701, 1 646, 1 492, 1 308, 1 216 cm-1; MS (EI)m/z: 370.18 [M+H]+; Anal. Calcd for C22H27NO4: C 71.52, H 7.37, N 3.79; found C 71.48, H 7.32, N 3.75。

2,7,7-三甲基-4-(4-氯苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(1c):黃色粉末, 產(chǎn)率93%;m.p.233～235 ℃ (233～235 ℃[16]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.90 (s, 3H, CH3), 1.05 (s, 3H, CH3), 1.16 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.11～2.31(m, 4H, CH2), 2.36 (s,3H, CH3), 4.03 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 4.99 (s, 1H, CH), 6.50 (s, 1H, NH), 7.13 (d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.21 (d,J=8.5 Hz, 2H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.8, 167.6, 157.8, 148.3, 143.3, 139.7, 129.1, 113.3, 112.3, 106.3, 59.9, 50.8, 41.0, 35.9, 32.7, 29.5, 27.2, 19.4, 14.2; IRν: 3 276, 3 076, 1 707, 1 648, 1 604, 1 288, 1 216 cm-1; MS (EI)m/z: 374.15[M+H]+; Anal. Calcd for C21H24ClNO3: C 67.46, H 6.47, N 3.75 MS (EI)m/z: 374.15[M+H]+; found C 67.43, H 6.42, N 3.71。

2,7,7-三甲基-4-(2-氯苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(1d):白色粉末, 產(chǎn)率90%；m.p.201～203 ℃ (203～204 ℃[16]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.92 (s, 3H, CH3), 1.04 (s, 3H, CH3), 1.14 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.09～2.25(m, 4H, CH2), 2.32 (s,3H, CH3), 4.02 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.36 (s, 1H, CH), 6.70 (s, 1H, NH), 7.03～7.12 (m, 2H, ArH), 7.21～7.36 (m, 2H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.5, 167.7, 150.0, 144.9, 114.8, 132.9, 131.9, 129.5, 127.1, 126.3, 110.7, 104.6, 59.6, 50.8, 40.5, 35.7, 32.4, 29.4, 27.1, 18.8, 14.2; IRν: 3 275, 3 074, 2 956, 1 703, 1 605, 1 288 cm-1; MS (EI)m/z: 374.14[M+H]+；Anal. Calcd for C21H24ClNO3: C 67.46, H 6.47, N 3.75；found C 67.42, H 6.43, N 3.72。

2,7,7-三甲基-4-(4-溴苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(1e):黃色粉末, 產(chǎn)率92%；m.p.252～254 ℃ (253～254 ℃[16]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.83 (s, 3H, CH3), 1.01 (s, 3H, CH3), 1.12 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.94～2.30(m, 4H, CH2), 2.41 (s,3H, CH3), 3.93 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 4.82 (s, 1H, CH), 6.21 (s, 1H, NH), 7.10 (d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.29 (d,J=8.2 Hz, 2H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6, 167.2, 148.5, 146.1, 143.8, 130.9, 129.9, 120.1, 111.7, 105.6, 59.9, 50.7, 40.9, 36.2, 32.7, 29.4, 27.1, 19.4, 14.2; IRν: 3 274, 3 076, 1 703, 1 650, 1 604, 1 280, 1 072 cm-1; MS (EI)m/z: 418.10 [M+H]+；Anal. Calcd for C21H24BrNO3: C 60.29, H 5.78, N 3.35；found C 60.24, H 5.74, N 3.32。

2,7,7-三甲基-4-(4-氰基苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(1f):黃色粉末, 產(chǎn)率93%；m.p.140～142 ℃ (143～145 ℃[22]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.91 (s, 3H, CH3), 1.08 (s, 3H, CH3), 1.17 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.16～2.35 (m, 4H, CH2), 2.40 (s,3H, CH3), 4.05 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.12 (s, 1H, CH), 6.05 (s, 1H, NH), 7.40 (d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.51 (d,J=8.2 Hz, 2H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6, 167.1, 152.6, 149.7, 144.8, 131.9, 129.0, 119.5, 110.9, 109.4, 104.6, 60.0, 50.6, 40.7, 37.3, 32.7, 29.4, 27.1, 19.2, 14.2; IRν: 3 272, 3 073, 2 963, 1 700, 1 605, 1 490, 1 224, 1 082 cm-1; MS (EI)m/z: 365.18 [M+H]+；Anal. Calcd for C22H24N2O3: C 72.50, H 6.64, N 7.69；found C 72.47, H 6.60, N 7.65。

7,7-二甲基-2,4-二苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(2a):黃色粉末, 產(chǎn)率87%；m.p.264～266 ℃ (266～268 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.91 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.95(s, 3H, CH3), 1.10 (s, 3H, CH3), 2.16～2.40 (m, 4H, CH2), 3.90 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.16 (s, 1H, CH), 5.82 (s, 1H, NH), 7.10～7.24 (m, 2H, ArH) , 7.25～7.46 (m, 8H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6, 166.7, 148.4, 146.9, 145.0, 136.8, 129.1, 128.3, 128.1, 128.0, 126.2, 111.7, 106.8, 59.8, 50.6, 40.9, 36.9, 32.6, 32.5, 29.6, 27.0, 13.7; IRν: 3 186, 2 952, 1 686, 1 601, 1 470, 1 223, 1 172, 1 080, 791 cm-1; MS (EI)m/z: 402.20 [M+H]+；Anal. Calcd for C26H27NO3: C 77.78, H 6.78, N 3.49；found C 77.75, H 6.74, N 3.45。

7,7-二甲基-2-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(2b):黃色粉末, 產(chǎn)率82%；m.p.235～237 ℃ (237～239 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.90 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.94(s, 3H, CH3), 1.08 (s, 3H, CH3), 2.14～2.38 (m, 4H, CH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.83 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.10 (s, 1H, CH), 6.07 (s, 1H, NH), 6.78～6.84 (m, 2H, ArH) , 7.30～7.40 (m, 7H, ArH)；13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 195.8, 166.8, 157.9, 148.4, 144.8, 139.6, 136.8, 129.0, 128.9, 128.3, 128.1, 113.5, 111.7, 107.0, 59.7, 55.2, 50.6, 40.9, 36.0, 32.6, 29.5, 27.0, 13.7; IRν: 3 180, 2 954, 2 832, 1 687, 1 605, 1 481, 1 386, 1 222, 1 079, 768 cm-1; MS (EI)m/z: 432.21 [M+H]+；Anal. Calcd for C27H29NO4: C 75.15, H 6.77, N 3.25；found C 75.13, H 6.75, N 3.22。

7,7-二甲基-2-苯基-4-(4-氯苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(2c):黃色粉末, 產(chǎn)率90%；m.p.284～286 ℃ (287～289 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.89 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.95(s, 3H, CH3), 1.09 (s, 3H, CH3), 2.15～2.41 (m, 4H, CH2), 3.80～3.89 (m, 2H, CH2), 5.14 (s, 1H, CH), 5.84 (s, 1H, NH), 7.22 (d,J= 8.4 Hz, 2H, ArH) , 7.31～7.46 (m, 7H, ArH);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6 , 166.5, 148.5, 145.5, 145.2, 136.5, 131.8, 129.4, 129.2, 128.4, 128.2, 128.0, 111.3, 106.5, 59.8 50.5, 40.9, 36.6, 32.6, 29.6, 26.9, 13.7; IRν: 3 181, 2 956, 1 684, 1 606, 1 481, 1 386, 1 222, 1 083, 1 015, 766 cm-1; MS (EI)m/z: 436.16 [M+H]+；Anal. Calcd for C26H26ClNO3: C 71.63, H 6.01, N 3.21；found C 71.60, H 6.04, N 3.18。

7,7-二甲基-2-苯基-4-(2-氯苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(2d):黃色粉末, 產(chǎn)率86%；m.p.251～253 ℃ (253～254 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.88 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.98(s, 3H, CH3), 1.09 (s, 3H, CH3), 2.16～2.38 (m, 4H, CH2), 3.81 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.45 (s, 1H, CH), 5.97 (s, 1H, NH), 7.11～7.16 (m, 2H, ArH), 7.29～7.56 (m, 7H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.4, 148.6, 145.1, 143.2, 136.9, 132.6, 129.9, 129.1, 128.4, 127.8, 127.5, 126.3, 110.3, 105.9, 59.8, 50.5, 41.1, 37.1, 32.5, 29.5, 27.1, 13.7; IRν: 3 188, 3 064, 2 958, 1 713, 1 606, 1 481, 1 382, 1 276, 1 073, 751 cm-1; MS (EI)m/z: 436.16 [M+H]+；Anal. Calcd for C26H26ClNO3: C 71.63, H 6.01, N 3.21；found C 71.61, H 5.97, N 3.19。

7,7-二甲基-2-苯基-4-(4-溴苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(2e):黃色粉末, 產(chǎn)率90%；m.p. 293～295 ℃ (297～299 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.89 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.94(s, 3H, CH3), 1.08 (s, 3H, CH3), 2.14～2.41 (m, 4H, CH2), 3.84 (q,J=7 Hz, 2H, CH2), 5.15 (s, 1H, CH), 5.87 (s, 1H, NH), 7.29～7.44 (m, 9H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.6, 166.5, 148.5, 146.0, 145.3, 136.5, 131.1, 129.8, 129.2, 128.3, 128.0, 120.0, 111.2, 106.3, 59.8, 50.5, 40.9, 36.6, 32.6, 29.6, 26.9, 13.7; IRν: 3 182, 3 062, 2 956, 1 683, 1 602, 1 477, 1 386, 1 222, 1 081, 765 cm-1; MS (EI)m/z: 480.11 [M+H]+；Anal. Calcd for C26H26BrNO3: C 65.00, H 5.46, N 2.92；found C 64.96, H 5.42, N 2.90。

7,7-二甲基-2-苯基-4-(4-氰基苯基)-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(2f):黃色粉末, 產(chǎn)率86%；m.p.274～276 ℃ (277～279 ℃[23]);1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 0.86 (t,J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.92(s, 3H, CH3), 1.10 (s, 3H, CH3), 2.18～2.43 (m, 4H, CH2), 3.78～3.88 (m, 2H, CH2), 5.20 (s, 1H, CH), 5.98 (s, 1H, NH), 7.34 (d,J= 7.1 Hz, 2H, ArH), 7.39～7.46 (m, 3H, ArH), 7.56 (s, 4H, ArH);13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 195.7, 166.5, 152.3, 149.6, 146.1, 136.2, 132.0, 129.2, 128.8, 128.3, 128.0, 119.2, 110.4, 109.6, 105.4, 59.9, 50.4, 40.6, 37.6, 32.5, 29.6, 26.8, 13.6; IRν: 3 178, 2 951, 2 336, 1 680, 1 599, 1 478, 1 368, 1 330, 1 223, 1 084, 1 008, 763 cm-1; MS (EI)m/z: 427.20 [M+H]+；Anal. Calcd for C27H26N2O3: C 76.03, H 6.14, N 6.57；found C 76.00, H 6.10, N 6.54。

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物的合成路線

前期實(shí)驗(yàn)先將二甲基環(huán)己二酮、乙酰乙酸乙酯、苯甲醛、乙酸銨四種原料與L-脯氨酸在乙醇中混合均勻，攪拌下回流反應(yīng)3 h (TLC跟蹤監(jiān)測)，經(jīng)過濾干燥分離純化獲得黃色粉末。通過IR、1H NMR和元素分析佐證，所得到產(chǎn)物為2,7,7-三甲基-4-苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸乙酯(1a)；與此同時，按照相同條件將反應(yīng)原料和L-脯氨酸在乙醇中混勻，置于微波輻射下反應(yīng)8 min (TLC跟蹤監(jiān)測)，即可制得化合物1a。顯然，微波輻射輔助下L-脯氨酸能夠高效催化醛、二甲基環(huán)己二酮、β-二酮酯和乙酸銨的Hantzsch反應(yīng)。

2.2 L-脯氨酸催化縮合反應(yīng)機(jī)理推測

為探討成環(huán)縮合反應(yīng)一鍋法制備多氫喹啉的反應(yīng)機(jī)理，本文就β-二酮、β-二酮酯兩種反應(yīng)底物分別與苯甲醛的縮合反應(yīng)進(jìn)行了研究。將相同比例二甲基環(huán)己二酮和苯甲醛的乙醇溶液以及乙酰乙酸乙酯、二甲基環(huán)己二酮和苯甲醛的乙醇溶液，各自置于微波輻射下反應(yīng)2 min后冷卻到室溫，減壓濃縮后硅膠柱色譜分離。通過產(chǎn)物結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種條件下所得到的化合物相同，均為二甲基環(huán)己二酮與苯甲醛的縮合產(chǎn)物2,2′-(苯基亞甲基)雙(3-羥基-5,5-二甲基環(huán)己烯-2-酮)。由此可見，本實(shí)驗(yàn)一鍋法反應(yīng)中β-二酮先與苯甲醛縮合，再與β-二酮酯和乙酸銨的亞胺中間體進(jìn)行加成反應(yīng)。

以化合物1a的反應(yīng)過程為例推測反應(yīng)機(jī)理大致如下：首先在L-脯氨酸作用下二甲基環(huán)己二酮形成的碳負(fù)離子進(jìn)攻芳香醛羰基的正電性碳原子，然后經(jīng)knoenvengel縮合反應(yīng)脫去一分子水，再與一分子二甲基環(huán)己二酮發(fā)生Michael加成形成雙環(huán)己烯酮中間體；與此同時，乙酰乙酸乙酯在L-脯氨酸作用下與乙酸銨反應(yīng)形成亞胺結(jié)構(gòu)；亞胺與該中間體經(jīng)過Michael加成反應(yīng)形成一個鏈狀中間體，隨后脫去一分子二甲基環(huán)己二酮并通過分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)形成目標(biāo)產(chǎn)物。

圖2 L-脯氨酸催化合成多氫喹啉的反應(yīng)機(jī)理Fig.2 Plausible mechanism for the synthesis of polyhydroquinolines catalyzed by L-proline

2.3 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以化合物1a的反應(yīng)過程為例，按照1.2節(jié)反應(yīng)條件，考察反應(yīng)溶劑、催化劑用量、反應(yīng)溫度對收率的影響(如表1～3所示)，探索制備多氫喹啉的優(yōu)化工藝。

從表1可以看出，溶劑的種類對合成收率有較大的影響，水相體系能夠?qū)崿F(xiàn)Hantzsch反應(yīng)，但反應(yīng)收率較低；乙醇為溶劑可能更有助于分子間的脫水反應(yīng)，化合物1a收率為90%。因此，選擇乙醇為反應(yīng)溶劑。

表1 溶劑對化合物1a收率的影響

由表2可以看出，添加催化劑對于多氫喹啉的合成具有顯著作用。使用5%(物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)，下同)的L-脯氨酸到反應(yīng)體系，產(chǎn)物1a的合成收率明顯提高；增加L-脯氨酸用量為15%時，目標(biāo)物合成收率達(dá)90%之后變化不再顯著。因此，選擇催化劑L-脯氨酸用量為15%。

表2 催化劑用量對化合物1a合成收率的影響

由表3可以看出，該成環(huán)縮合反應(yīng)在室溫下的轉(zhuǎn)化率較低，延長反應(yīng)時間亦無明顯改善；提高反應(yīng)溫度, 目標(biāo)化合物的合成收率也相應(yīng)提高；當(dāng)升溫至80 ℃反應(yīng)約8 min，目標(biāo)化合物1a的收率達(dá)到90%；繼續(xù)升溫至90 ℃，成環(huán)縮合的副反應(yīng)增加反而導(dǎo)致收率有所下降。

表3 反應(yīng)溫度對化合物1a合成收率的影響

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)設(shè)定的最佳反應(yīng)條件為：乙醇為反應(yīng)溶劑，n(芳香醛)∶n(β-二酮)∶n(β-二酮酯)∶n(乙酸銨)為1∶1∶1∶1.5，L-脯氨酸為催化劑( 15% )，300 W和80 ℃下微波輻射8～15 min。

2.4 底物適應(yīng)性考察

在此條件下，以含有不同取代基的苯甲醛為原料，就L-脯氨酸催化一鍋法反應(yīng)的普適性進(jìn)行了初步探討。由數(shù)據(jù)表征結(jié)果可以看出，對乙酰乙酸乙酯和苯甲酰乙酸乙酯兩種不同類型β-二酮酯而言，不同底物對L-脯氨酸參與的Hantzsch反應(yīng)具有良好的普適性。相比之下，乙酰乙酸乙酯參與的反應(yīng)活性和轉(zhuǎn)化率較高(如1a產(chǎn)率90%)，含有苯環(huán)取代的β-二酮酯反應(yīng)活性相對降低，所需要的反應(yīng)時間較長(如2a產(chǎn)率87%)。至于不同取代基芳香醛對于成環(huán)縮合反應(yīng)的影響，基于對甲氧基苯甲醛產(chǎn)物(1b/2b產(chǎn)率88% /82%)、對氯苯甲醛產(chǎn)物(1c/2c產(chǎn)率93% /90%)、對溴苯甲醛產(chǎn)物(1e/2e產(chǎn)率92% /90%)、對氰基苯甲醛產(chǎn)物(1f/2f產(chǎn)率93% /86%)和鄰氯苯甲醛產(chǎn)物(1d/2d產(chǎn)率90% /86%)，可以推測苯甲醛取代基的吸電子效應(yīng)會促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，而給電子效應(yīng)則減弱反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率；苯甲醛取代基的空間位阻效應(yīng)也會影響反應(yīng)產(chǎn)率，對位取代的苯甲醛較鄰位取代者的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較高一些，但兩者之間并沒有顯著性差異。

3 結(jié)論

微波輻射條件下，以L-脯氨酸為催化劑, 將芳香醛、二甲基環(huán)己二酮、β-二酮酯(乙酰或苯甲酰乙酸乙酯)和乙酸銨進(jìn)行一鍋法反應(yīng)可以制得多氫喹啉，反應(yīng)收率達(dá)82%～93%，具有環(huán)境友好處理簡單等特點(diǎn)，可為實(shí)現(xiàn)簡便高效制備多氫喹啉化合物提供一種新方法。