腸胃清顆粒聯(lián)合阿帕替尼對(duì)晚期胃癌患者的臨床療效

陳 彬， 王 婷， 王 杰， 李 森， 吳霖光縉， 湯曉霞， 鄧皖利*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203)

胃癌5年總生存率僅為35.1%，其發(fā)病率、死亡率居高不下，分別居惡性腫瘤的第2、3位[1]。血管新生在胃癌發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，血管內(nèi)皮生長因子受體2 (VEGFR-2)小分子抑制劑阿帕替尼在晚期胃癌的治療中具有較好的應(yīng)用前景[2]，但同時(shí)又不可避免的會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，正成為相關(guān)臨床治療亟待解決的重要問題之一。

課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，腸胃清可抑制胃癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，下調(diào)VEGF表達(dá)，從而發(fā)揮抑制血管新生的作用[3-5]，還能提高患者生活質(zhì)量，延長生存期，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[6-7]，臨床療效較好。另外，阿帕替尼由于可顯著延長晚期胃癌患者生存期，改善生活質(zhì)量，大大降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，已被《CSCO原發(fā)性胃癌診療指南》推薦用于晚期胃癌患者的三線治療[8]。本研究探討腸胃清顆粒聯(lián)合阿帕替尼對(duì)晚期胃癌患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 2020年1月至2021年3月收治于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院的70例晚期胃癌患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組35例，研究期間2組共脫落8例，最終完成62例，每組31例，其中對(duì)照組男性16例，女性15例；平均年齡 (59.32±4.96)歲；低分化腺癌25例，黏液腺癌4例，印戒細(xì)胞癌2例，而觀察組男性18例，女性13例；平均年齡 (58.23±5.79)歲；低分化腺癌23例，黏液腺癌5例，印戒細(xì)胞癌3例，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過 (批號(hào)2019-691-46-01)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī) 參照《胃癌診療規(guī)范 (2018年版)》[9]，組織病理學(xué)、影像學(xué)檢查確診為胃癌，參照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版胃癌系統(tǒng)進(jìn)行TNM分期[10]。

1.2.2 中醫(yī) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 (試行)》[11]，①主證，體倦乏力，食少納呆，食后或午后腹脹，大便異常(溏、時(shí)溏時(shí)硬、先硬后溏)；②次癥，面色萎黃，口淡不渴，惡心嘔吐，神疲懶言，浮腫，腹痛綿綿，脘悶，腸鳴，排便無力，舌質(zhì)淡，舌體胖或有齒痕，苔薄白，脈細(xì)弱，具備2項(xiàng)主癥或者1項(xiàng)主癥加2項(xiàng)次癥，即可辨證為脾氣虧虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合“1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期Ⅲ～I(xiàn)V期、Her-2 (-)；②年齡18～75歲；③二線治療失敗、預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月、卡氏 (KPS) 評(píng)分≥60分的進(jìn)展期胃癌；④至少有1個(gè)影像學(xué)檢查 (X線、CT、PET-CT、MRI) 顯示可測(cè)量病灶；⑤血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常；⑥患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕婦或哺乳期婦女；②合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎等臟器疾病或其他嚴(yán)重疾病 (如黃疸、胃腸穿孔、活動(dòng)性消化道大出血等)；③有癡呆等精神病史。

1.5 治療手段 對(duì)照組采用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103)加安慰劑顆粒(含95%糊精等配料及5%原藥，委托天江藥業(yè)有限公司制備，每貼2袋。批號(hào)2008301)口服，其中前者劑量每次250 mg，每天1次，早餐后30 min溫水送服；后者每天早晚飯后溫水沖服各1袋。觀察組采用阿帕替尼加腸胃清顆?？诜?，其中前者劑量和用法同對(duì)照組；后者組方藥材黃芪25 g、黨參30 g、炒白術(shù)15 g、豬苓15 g、薏苡仁30 g、八月札12 g、大血藤18 g、野葡萄藤18 g，每天早晚飯后1 h溫水沖服各1袋。2組均以28 d為1個(gè)療程，連續(xù)進(jìn)行2個(gè)療程。

1.6 療效評(píng)價(jià)

1.6.1 近期療效 根據(jù) RECIST 標(biāo)準(zhǔn)[12]，分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定、疾病進(jìn)展， 客觀緩解率=[(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)]×100%，疾病控制率=[(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+病情穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.6.2 中醫(yī)證候療效 (1)顯效，中醫(yī)證候評(píng)分降低≥70%；(2)有效，中醫(yī)證候評(píng)分降低≥30%但<70%；(3)無效，中醫(yī)證候評(píng)分降低<30%?？傆行?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.7 指標(biāo)檢測(cè)

1.7.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參考文獻(xiàn)[11]報(bào)道，證候包括體倦乏力、食少納呆、食后腹脹、腹痛、大便異常，按無、輕、中、重度分別計(jì)為0、1、2、3分。

1.7.2 Karnofsky體力狀況評(píng)分(KPS評(píng)分) 參考文獻(xiàn)[13]報(bào)道，分?jǐn)?shù)越高，患者健康狀況越好。

1.7.3 細(xì)胞免疫功能指標(biāo) 于治療前及治療后1周內(nèi)采集患者外周血，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值。

1.7.4 營養(yǎng)狀況指標(biāo) 于治療前及治療后1周內(nèi)采集患者外周血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清轉(zhuǎn)鐵蛋白 (TRF)、血清前白蛋白 (PA)、血清總蛋白 (TP)、白蛋白 (ALB)水平。

1.7.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，對(duì)患者血壓升高、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉等臨床表現(xiàn)，以及血尿常規(guī)、生化指標(biāo)等進(jìn)行檢查，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 2組客觀緩解率、疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組近期療效比較[例(%)，n=31]

2.2 KPS評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分 治療后，觀察組KPS評(píng)分升高(P<0.05)，中醫(yī)證候評(píng)分降低(P<0.05)，并比對(duì)照組更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組KPS評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分比較

2.3 中醫(yī)證候療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組中醫(yī)證候療效比較[例 (%)，n=31]

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察組手足綜合征、腹瀉發(fā)生率低于對(duì)照組 (P<0.05)；而2組血壓升高、骨髓抑制、蛋白尿發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)，n=31]

2.5 免疫功能指標(biāo) 治療后，觀察組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值升高 (P<0.05)，CD8+水平降低(P<0.05)，并比對(duì)照組更明顯(P<0.05)，見表5。

表5 2組免疫功能指標(biāo)比較

2.6 營養(yǎng)狀況指標(biāo) 治療后，觀察組TP、ALB、TRF、PA水平升高 (P<0.05)，并比對(duì)照組更明顯(P<0.05)，見表6。

表6 2組營養(yǎng)狀況指標(biāo)比較

3 討論

我國胃癌發(fā)病率、死亡率均高于歐美發(fā)達(dá)國家，化療、保守治療仍是晚期胃癌主要治療手段，但效果不理想。阿帕替尼可選擇性競(jìng)爭VEGFR-2胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)抑制腫瘤血管生成[14]，在晚期胃癌治療中具有較好的前景，但治療過程中產(chǎn)生的一些不良反應(yīng)不僅降低了患者生活質(zhì)量，而且會(huì)影響后續(xù)治療的依從性。

腸胃清顆粒是上海市名中醫(yī)范忠澤教授治療胃癌的臨床驗(yàn)方，方中以益氣健脾之黃芪、黨參為君藥，健脾理氣之白術(shù)、八月札等藥材為臣藥，清熱解毒之紅藤等藥材為佐使藥，可抑制晚期胃癌患者腫瘤血管新生[3-5]，減少復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，提高生活質(zhì)量，延長生存期[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在改善脾虛狀況、生活質(zhì)量、營養(yǎng)狀況及CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+等免疫指標(biāo)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)能顯著改善手足綜合癥、腹瀉等不良反應(yīng)，表明腸胃清顆粒不僅可減少阿帕替尼不良反應(yīng)，而且可改善患者生活質(zhì)量、提高營養(yǎng)狀況及免疫功能。

課題組前期采用非靶向代謝組學(xué)LC-MS法分析腸胃清顆粒，發(fā)現(xiàn)其主要有效成分為芒柄花素、毛蕊異黃酮、槲皮苷、黃芪甲苷、鞣花酸、奎寧酸、芹菜素，其中芒柄花素、毛蕊異黃酮可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖來發(fā)揮抗腫瘤作用[15-16]，槲皮苷、黃芪甲苷、芹菜素、鞣花酸可提高機(jī)體免疫功能[17-20]，奎寧酸可通過抑制髓源性抑制細(xì)胞的功能來提高PD-1抑制劑治療結(jié)腸癌的療效[21]，上述成分的抗腫瘤、免疫功能調(diào)節(jié)等作用可能是腸胃清顆粒減少阿帕替尼不良反應(yīng)、改善生活質(zhì)量、提高免疫功能的物質(zhì)基礎(chǔ)。

結(jié)果顯示，治療后觀察組CD4+T細(xì)胞水平、CD4+/CD8+比值升高，并高于對(duì)照組；CD8+T細(xì)胞水平降低，并低于對(duì)照組，與前期報(bào)道一致[22]。目前，對(duì)CD8+T細(xì)胞增強(qiáng)還是抑制免疫功能尚存在爭議[23-24]，可能與它可進(jìn)一步分為CD8+CD28+的殺傷性T細(xì)胞、CD8+CD28-的抑制性T細(xì)胞有關(guān)[25]，但相關(guān)研究均未檢測(cè)其亞群相關(guān)，故課題組今后將進(jìn)一步完善。

綜上所述，腸胃清顆粒聯(lián)合阿帕替尼提高晚期胃癌患者中醫(yī)證候總有效率，減輕不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量，其機(jī)制可能與前者可提高細(xì)胞免疫功能及營養(yǎng)狀況相關(guān)。