皮膚鱗狀細(xì)胞癌的中醫(yī)藥治療進(jìn)展

張春梅　文昌暉　張仲昭

中圖分類號(hào)：R273 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1004-4949（2022）02-0105-04

皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cutaneous squamous cellcarcinoma，cSCC）又稱表皮樣癌，源于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的惡性增殖，是第2大最易見的角質(zhì)形成細(xì)胞癌或非黑色素瘤皮膚癌[1，2]。該病皮損臨床表現(xiàn)為增生腫物、潰瘍、伴有觸痛為主，多發(fā)于頭頸部等暴露部位;男女發(fā)病之比約為1.5：1，多數(shù)有原發(fā)皮膚病史，易發(fā)病年齡在60歲左右[3]。cSCC病因復(fù)雜，其機(jī)制尚未明確。漢代神醫(yī)華佗最早在《華佗神方》[4]中提出“繁花瘡，瘡口內(nèi)肉突出如菌如蕈”。隋代的巢元方所著的《諸病源候論》[5]中提出“反花瘡者，由風(fēng)毒相搏所為。初生如飯粒，其頭破則血出，便生惡肉，漸大有根，膿汁出。肉反散如花狀，因名反花瘡”。該書所記載的反花瘡的臨床表現(xiàn)與皮膚鱗狀細(xì)胞癌類似。皮膚鱗狀細(xì)胞癌因生瘡潰后，胬肉由瘡口突出，頭大蒂小，表面如花狀，故中醫(yī)學(xué)稱之為“翻花瘡”，也稱“反花瘡”“毒瘤”“惡瘡”。cSCC的中醫(yī)病因病機(jī)以痰濕淤血凝結(jié)，臟腑氣血功能失調(diào)所致。主要分為熱毒內(nèi)蘊(yùn)證，肝郁血瘀證，痰濕互結(jié)證，肝腎虧損證。對(duì)應(yīng)的治法有清熱解毒，益氣扶正;疏肝理氣，活血化瘀;健脾除濕，化痰散結(jié);養(yǎng)肝滋腎，扶正固本。外治法：未破潰，當(dāng)以清熱解毒，散結(jié)消腫;已破潰，當(dāng)以益氣養(yǎng)血，解毒托瘡;潰瘍面，當(dāng)以祛腐生肌，收濕斂瘡。也有針灸相關(guān)治療方法、物理治療、手術(shù)治療等療法。但臨床上治療cSCC常采用手術(shù)方式治療，隨著對(duì)cSCC的認(rèn)識(shí)的提高及中醫(yī)藥的發(fā)展，藥物治療更易被接受，中藥在抗腫瘤方面顯現(xiàn)出療效確切、不良反應(yīng)小、多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)的獨(dú)特性[6]。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療cSCC也積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，療效顯著。本文主要總結(jié)近年來中醫(yī)藥治療cSCC的相關(guān)研究進(jìn)展，以期為cSCC的個(gè)體化治療奠定基礎(chǔ)。

目前關(guān)于中藥單體治療cSCC的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告較多，中藥湯劑治療cSCC的相關(guān)研究報(bào)道次之，中藥湯劑是中醫(yī)“整體觀念、辨證論治”的體現(xiàn)，即以病機(jī)為主導(dǎo)，選擇對(duì)應(yīng)的治法和合適的方劑并根據(jù)相應(yīng)的兼癥進(jìn)行藥物的加減。鱗狀細(xì)胞癌的中醫(yī)藥治療有中藥湯劑治療、中藥外用等。傳統(tǒng)的中藥治療方法，具有不良反應(yīng)小、有效、安全等優(yōu)點(diǎn)，因而得到大眾患者的普遍認(rèn)可。

1.1中藥單體 單味中藥可含多種中藥單體，從單味中藥中提取的有效混合物可由多種單體組成，如雄黃，銀杏葉中提取的混合物等。中藥單體作為中藥的主要有效成分，作用靶向較為明確，雖cSCC的形成機(jī)制尚未明確，但已有研究證實(shí)中藥單體及有效成分的混合物對(duì)cSCC細(xì)胞具有促進(jìn)其凋亡和抑制cSCC細(xì)胞增殖的作用。

1.1.1雄黃 中藥雄黃是傳統(tǒng)中醫(yī)藥中常用的硫化物礦物類，屬于砷硫化物，含有少部分三氧化二砷（As2O3），其主要成分為二硫化二砷（As2S2），試驗(yàn)已證明了雄黃具有良好的抗腫瘤作用。但傳統(tǒng)雄黃具有口服吸收率低、難溶解、毒性大等缺點(diǎn)。隨著現(xiàn)代制藥科技的發(fā)展，雄黃納米化后，抗腫瘤的效果更佳，納米級(jí)的雄黃顆粒具有粒徑效應(yīng)及靶向性，具體體現(xiàn)如下：①內(nèi)粒徑越小，療效也越高;②可選擇性地集聚和維持有效藥物在靶細(xì)胞、靶組織、靶器官，使藥效提高，降低藥物毒副作用，進(jìn)而提高中藥雄黃的生物利用度[7]。齊元富等[8]研究發(fā)現(xiàn)，納米雄黃可能通過下調(diào)Survivin和上調(diào)Caspase-3的表達(dá)誘導(dǎo)皮膚鱗癌A431細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖作用，且隨著納米雄黃劑量的增加作用增強(qiáng)，與順鉑聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。雄黃納米粒粒徑小且穩(wěn)定，也可通過降低Survivin的表達(dá)，有效誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞發(fā)生凋亡[9]。cSCC的皮損表現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)潰瘍面，臨床觀察發(fā)現(xiàn)納米雄黃有促進(jìn)患者腫瘤破潰創(chuàng)面愈合，減輕疼痛，緩解滲血、流膿、散發(fā)惡臭味等癥狀，最終可改善患者的生活質(zhì)量[10，11]。雄黃的抗腫瘤的作用也帶動(dòng)雄黃類抗癌制劑如納米雄黃制劑、雄黃微生物浸出制劑、雄黃新晶型制劑及雄黃復(fù)方制劑的開發(fā)[12]，故在臨床上開方時(shí)應(yīng)重視雄黃劑型的選擇。

1.1.2川芎嗪 川芎具有祛風(fēng)止痛、活血行氣之效，屬活血止痛之藥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[13-15]，川芎對(duì)機(jī)體的多個(gè)系統(tǒng)均有藥理活性，具體表現(xiàn)為抗腫瘤、抗炎、抗氧化能力、鎮(zhèn)痛、細(xì)胞保護(hù)等作用。川芎嗪（四甲基吡嗪）被認(rèn)為是川芎的特征性生物堿，近年來川芎嗪（tetramethylpyrazine，TMP）的抗腫瘤作用被廣泛研究，TMP對(duì)胃癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤均具有一定的防癌和抗癌活性[16-19]。肖敏等[20]研究發(fā)現(xiàn)，TMP可能通過降低P-gp、升高Caspase-3表達(dá)水平來抑制皮膚鱗癌A431細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。TMP還能通過抑制COX-2活化、上調(diào)Caspase-3表達(dá)水平而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制皮膚惡性黑素瘤A875細(xì)胞的增殖[21]。以上研究表明，TMP具有潛在臨床藥用價(jià)值。

1.1.3銀杏葉 銀杏葉歸心、肺經(jīng)，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛等功效[22]。銀杏葉提取物（ginkgobiloba extract，EGb）擁有獨(dú)特藥理活性，其主要成分是類黃酮及萜類化合物，已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)EGb具有抗氧化、清除自由基、抗炎、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和腫瘤相關(guān)基因調(diào)節(jié)等作用[23-26]。劉培培等[27]研究報(bào)道，EGb具有抗腫瘤作用。牛曉雨[28]研究發(fā)現(xiàn)，EGb以劑量依賴性方式通過減少Bcl-2蛋白水平和增加BAX蛋白表達(dá)水平抑制A431細(xì)胞的增殖和促進(jìn)A431細(xì)胞的凋亡，其聯(lián)合物（銀杏聯(lián)合膠原肽）也是以劑量依賴性方式通過減少Bcl-2蛋白水平、增加BAX蛋白表達(dá)水平和Fas的表達(dá)抑制A431細(xì)胞的增殖和促進(jìn)A431細(xì)胞的凋亡，但聯(lián)合物作用效果更明顯。在臨床中，選擇合適的聯(lián)合藥物共同治療能達(dá)到更好的療效。

1.1.4其他單體 雷公藤具用活血通絡(luò)、消腫止痛等功效。雷公藤內(nèi)酯醇（triptolide，TP）又稱雷公藤甲素，是種活性單體成分，主要是從衛(wèi)矛科雷公藤屬雷公藤、昆明山海棠及東北雷公藤中提取出，TP可能通過多條途徑發(fā)揮抑癌之功，但TP水溶性差。陳秀芬[29]以改良TP的藥物劑型為主導(dǎo)的研究過程中發(fā)現(xiàn)，TP能通過時(shí)間和劑量依賴的方式抑制皮膚癌細(xì)胞SCL-1的增殖，誘導(dǎo)其凋亡，抑制其對(duì)基質(zhì)的粘附，降低其遷移能力，其機(jī)制與TP可通過調(diào)節(jié)COX-2/VEGFA/VEGFR1/R2和P53/BAX/Bcl-2信號(hào)通路來誘導(dǎo)SCL-1細(xì)胞凋亡，通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3通路來抑制SCL-1細(xì)胞的轉(zhuǎn)移作用有關(guān)。改良的脂質(zhì)體包載TP納米涂膜劑能下調(diào)EGFR及磷酸化EGFR（p-EGFR）蛋白的表達(dá)水平，誘導(dǎo)SCL-1細(xì)胞凋亡，顯著抑制EGFR在裸鼠腫瘤組織中的表達(dá)。青蒿素是從青蒿中提取的有效成分。雙氫青蒿素作為青蒿素衍生物，對(duì)正常細(xì)胞影響較小，也可促進(jìn)皮膚鱗狀細(xì)胞癌A431細(xì)胞的凋亡及抑制增殖[30]。從中藥人參中提取的有效單體人參皂苷20（R）-Rg3具有低毒、高效抗腫瘤作用。張荔[31]的研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷20（R）-Rg3可通過下調(diào)HDAC3的表達(dá)增加c-Jun的乙?；?，有效抑制皮膚鱗狀細(xì)胞癌的EMT和遷移?？傊瑔误w及單體混合物可通過多種機(jī)制來抑制不良細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)其凋亡，了解這些單體的作用機(jī)制對(duì)于臨床和科研均有益。

1.2中藥復(fù)方

1.2.1五味消毒飲 稟賦不耐，外邪侵襲，入里化熱，熱毒蘊(yùn)結(jié)肌膚，日久成瘡破潰而發(fā)病，以清熱解毒，益氣扶正為法，方用五味消毒飲。五味消毒飲由金銀花、紫花地丁、野菊花、蒲公英、紫背天癸子組成，源于《醫(yī)宗金鑒》?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)和中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，該方有抗病毒、抗炎、抗氧化、抑菌、調(diào)節(jié)免疫功能等功效[32]。馬紅兵等[33]研究發(fā)現(xiàn)，五味消毒飲合沙參麥冬湯可通過抑制腫瘤血管形成以產(chǎn)生良好抑癌效果，同時(shí)也可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，調(diào)控免疫防御機(jī)制對(duì)陰虛毒熱證老年中晚期肺癌可發(fā)揮良好增效、減毒作用，提高患者的免疫力和生存率。譚文英[34]研究發(fā)現(xiàn)，五味消毒飲源可以抑制Bcl-2活性，主要可減少Bcl-2的表達(dá)和增加Bax的表達(dá)，具有促進(jìn)A431細(xì)胞凋亡和抑制人皮膚鱗狀細(xì)胞癌A431細(xì)胞增殖生長(zhǎng)的成效。五味消毒飲治療cSCC的作用已得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，但在臨床上的應(yīng)用，當(dāng)根據(jù)兼癥進(jìn)行加減，優(yōu)化個(gè)體治療方案。

1.2.2金黃散類方 已有研究證實(shí)，調(diào)味金黃散可治療皮膚腫瘤，主要與金黃散等類方中雄黃的抗腫瘤作用相關(guān)。吳國(guó)玉等[35]研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)味金黃散外敷聯(lián)合順鉑可減小腫瘤大小、改善相關(guān)癥狀及體征，副作用小，其中調(diào)味金黃散具有解毒通絡(luò)、燥濕化痰、消腫止痛之效，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)該方具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗腫瘤、激活吞噬細(xì)胞、改善血液和淋巴循環(huán)達(dá)消腫、止痛等作用，用藥時(shí)加蛋清調(diào)和可增強(qiáng)療效。裴可等[36]研究證實(shí)，賦形劑與納米雄黃按3：1比例配成的金黃散能促進(jìn)惡性腫瘤破潰創(chuàng)面愈合，緩解患者疼痛，改善患者生活質(zhì)量，此與納米雄黃可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖的發(fā)揮抗腫瘤作用相關(guān)。但目前金黃散類方的作用機(jī)制未見報(bào)道，其抗腫瘤的機(jī)制需進(jìn)一步深究。

1.2.3其他 張紅愛[37]通過辨證論治為法，用中藥內(nèi)服治療cSCC，輔以外敷如意金黃散聯(lián)合FP化療方案，結(jié)果觀察到該治療方案可改善臨床癥狀，也可減輕毒副反應(yīng)和提高患者生活質(zhì)量，其在促進(jìn)局部皮損修復(fù)等方面的療效比用單純平陽(yáng)霉素軟膏外敷聯(lián)合FP化療的方案效果更顯著。閆桂溪[38]的結(jié)果表明，赤小豆當(dāng)歸散醇提物能通過改變癌細(xì)胞形態(tài)、促進(jìn)細(xì)胞自噬、抑制細(xì)胞增殖與遷移等降低細(xì)胞惡性祛除毒源，同時(shí)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞線粒體功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和機(jī)體免疫等增加機(jī)體排異能力，維持皮膚細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，從而防治cSCC。

針灸可調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，從而提高人體正氣，增加機(jī)體抗腫瘤的能力;還可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)作用;也可改善惡性腫瘤患者的臨床癥狀如緩解癌痛、惡心嘔吐等，從而提高患者的生存質(zhì)量[39]。故在用藥的基礎(chǔ)上，加用針灸治療也值得臨床探究。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究不斷發(fā)展的大背景下，中醫(yī)藥治療鱗狀細(xì)胞癌的作用也不斷被證實(shí)。中藥單體可通過多種機(jī)制作用于cSCC，而中藥復(fù)方在此方面的研究相對(duì)較少，期待未來在中藥單體的研究基礎(chǔ)上開展中藥復(fù)方治療cSCC的研究。此外，在皮膚腫瘤的治療領(lǐng)域針灸也有一定優(yōu)勢(shì)，針灸、中藥與西醫(yī)治療cSCC的方案配合，減輕患者疾患之痛、憂。相信隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，未來臨床上治療cSCC將取得更大突破。