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    關(guān)于藥物溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)的驗(yàn)證方法與價(jià)值研究

    2022-06-15 05:29:46劉曾飛馬曉玉廖春生
    健康體檢與管理 2022年5期
    關(guān)鍵詞:價(jià)值研究高效液相色譜法

    劉曾飛 馬曉玉 廖春生

    【摘要】本文主要綜述在高效液相色譜法(HPLC)中,如何有效、科學(xué)地進(jìn)行藥物溶液穩(wěn)定性試驗(yàn),采用的基本方法是從主峰、雜質(zhì)峰和峰總和等的峰面積的變化或峰面積百分比變化等數(shù)據(jù)指標(biāo)進(jìn)行分析,并觀察是否有新的雜質(zhì)峰出現(xiàn),以此來(lái)判斷藥物溶液穩(wěn)定性情況。藥物溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn)非常重要,其影響運(yùn)用此分析方法得到的數(shù)據(jù)、結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性和有效性,進(jìn)而影響評(píng)判藥物的質(zhì)量?jī)?yōu)劣。各藥品研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)或企業(yè)須要將其重視起來(lái),并要注意應(yīng)用過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

    【關(guān)鍵詞】溶液穩(wěn)定性試驗(yàn);高效液相色譜法;價(jià)值研究;

    對(duì)于藥物溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)來(lái)說(shuō),它雖然不屬于分析方法學(xué)驗(yàn)證中八大驗(yàn)證指標(biāo)(專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍及耐用性)之一,但在實(shí)際操作中,分析方法學(xué)驗(yàn)證過(guò)程中,需要考察溶液穩(wěn)定性,因?yàn)槠涮厥獾淖饔煤陀绊憽H芤悍€(wěn)定性試驗(yàn)與方法學(xué)驗(yàn)證中各項(xiàng)指標(biāo)都有密切的關(guān)系,例如:若溶液在精密度驗(yàn)證時(shí)間內(nèi)不穩(wěn)定,其精密度驗(yàn)證將無(wú)法完成,變異系數(shù)(RSD)將超過(guò)限值或驗(yàn)證結(jié)果失去可靠性、有效性。為了保證分析方法的可靠性和有效性,不僅要進(jìn)行八大驗(yàn)證指標(biāo)的驗(yàn)證,也要進(jìn)行溶液穩(wěn)定性的驗(yàn)證。本文就針對(duì)藥物溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)的展開(kāi)、過(guò)程和結(jié)果判定存在問(wèn)題和注意事項(xiàng)進(jìn)行分析和研究。

    1.需要進(jìn)行溶液穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目

    在高效液相色譜法(HPLC)中,有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度和含量測(cè)定等項(xiàng)目,凡涉及溶液配制完成后,需要等待一段時(shí)間進(jìn)樣或長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)重復(fù)進(jìn)樣的,均需要進(jìn)行溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)。溶液的穩(wěn)定性研究用于證明根據(jù)相應(yīng)方法制備的樣品溶液和標(biāo)準(zhǔn)品溶液在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下在一定時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定。如果方法中沒(méi)有規(guī)定有效期,樣品溶液和標(biāo)準(zhǔn)品溶液需進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

    在此過(guò)程中,如果測(cè)定的有關(guān)物質(zhì)和含量是同一個(gè)溶液(相同成分、相同濃度且相同溶劑配制)的時(shí)候,那么只需要對(duì)有關(guān)物質(zhì)的溶液進(jìn)行考察就可以。但需要特別注意含量與有關(guān)物質(zhì)的區(qū)別和指標(biāo)的差異,例如:有關(guān)物質(zhì)重點(diǎn)關(guān)注的是降解雜質(zhì)、有毒雜質(zhì)等雜質(zhì)的變化;含量重點(diǎn)關(guān)注的是主峰面積或目標(biāo)峰面積的穩(wěn)定性。需要全面考慮,不可一概而論。

    雖項(xiàng)目相同,但是其配制方法、配制濃度、配制溶劑不同,存放條件不同的,均需要分別進(jìn)行溶液穩(wěn)定性考察。以驗(yàn)證樣品溶液或標(biāo)準(zhǔn)品溶液在此配制方法、此溶劑配制此濃度,在此條件下存放一定時(shí)間的穩(wěn)定性。

    2.需要進(jìn)行溶液穩(wěn)定性考察的溶液

    凡在定量計(jì)算中涉及到、應(yīng)用到的數(shù)據(jù),均應(yīng)驗(yàn)證其數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性,即產(chǎn)生此數(shù)據(jù)的溶液的穩(wěn)定性。

    例如:在運(yùn)用外標(biāo)法進(jìn)行計(jì)算時(shí),含量(CX)=CR*(AX/AR),其中CX為供試品溶液濃度;CR為對(duì)照品溶液濃度;AX為供試品溶液目標(biāo)峰峰面積;AR為對(duì)照品溶液目標(biāo)峰峰面積。由計(jì)算公式中應(yīng)用到的AX和AR可知,對(duì)供試品和對(duì)照品溶液,均需要進(jìn)行溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)考察。以保證在進(jìn)樣時(shí)間內(nèi),供試品和對(duì)照品產(chǎn)生的目標(biāo)峰峰面積數(shù)據(jù)是準(zhǔn)確、可靠的;不因進(jìn)樣時(shí)間不同,溶液穩(wěn)定性差,導(dǎo)致不同時(shí)間測(cè)定的峰面積不同,計(jì)算得到的結(jié)果不同。同理可知,在運(yùn)用內(nèi)標(biāo)法時(shí),應(yīng)進(jìn)行供試品和對(duì)照品溶液的穩(wěn)定性考察;在運(yùn)用加校正因子的主成分自身對(duì)照法和不加校正因子的主成分自身對(duì)照法時(shí),需進(jìn)樣主成分對(duì)照溶液和樣品溶液的穩(wěn)定性考察;在運(yùn)用面積歸一化法時(shí),只需對(duì)樣品溶液進(jìn)行穩(wěn)定性考察,計(jì)算各峰面積占總峰面積的百分率變化。

    很多的原料藥品,它是不含有任何輔料的,所以在這種情況下,對(duì)照品溶液和供試品溶液的狀態(tài)是基本相同的。但是如果在制劑的情況下,因?yàn)樵诠┰嚻啡芤褐泻辛艘恍┹o料,導(dǎo)致對(duì)照品與供試品溶液的狀態(tài)存在差異性,此為“基質(zhì)效應(yīng)”。所添加的輔料當(dāng)中,可能會(huì)有物質(zhì)具有干擾性,可能促進(jìn)主成分降解、雜質(zhì)增加等。這也是為何要對(duì)照品和供試品溶液進(jìn)行同時(shí)驗(yàn)證的原因。

    此外,因部分法定標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品等標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)價(jià)格昂貴,有些甚至只有進(jìn)口才能購(gòu)買。同時(shí)《中國(guó)藥典》0291國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通則中強(qiáng)調(diào),國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)單元包裝一般供一次使用,標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)臨用前配制,否則,使用者應(yīng)證明其適用性。當(dāng)需要配制此類對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品溶液,保存至2~8℃或其他適宜條件下長(zhǎng)期使用時(shí),如30天,應(yīng)證明其適用性,應(yīng)重點(diǎn)考察其溶液穩(wěn)定性。

    3.溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察時(shí)間選擇

    溶液穩(wěn)定性考察的時(shí)間范圍,應(yīng)完全包涵、覆蓋日常檢驗(yàn)分析所需要用到的時(shí)間。需要考慮實(shí)際情況、特殊情況、多批次大量檢驗(yàn)情況等,適當(dāng)制定溶液穩(wěn)定性考察的時(shí)間范圍;但也不是越長(zhǎng)越好,耗費(fèi)人力物力,需綜合考慮。

    考察配制的供試品溶液與對(duì)照(品)溶液的穩(wěn)定性至少8小時(shí)。8小時(shí)穩(wěn)定的,各論中不必規(guī)定溶液配制后的進(jìn)樣時(shí)間;6小時(shí)穩(wěn)定但8小時(shí)不穩(wěn)定的,各論中應(yīng)規(guī)定溶液配制后的進(jìn)樣時(shí)間;4小時(shí)不穩(wěn)定的,各論中應(yīng)規(guī)定臨用新制或配制后立即進(jìn)樣;2 小時(shí)不穩(wěn)定的,應(yīng)考慮更換溶劑[3]。

    例如:一般在對(duì)有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定的時(shí)候,采用HPLC檢測(cè)方法,可對(duì)其進(jìn)行將近12個(gè)小時(shí)的穩(wěn)定性考察。采樣的時(shí)間在前期的時(shí)候,間隔時(shí)間需要短一點(diǎn),在后期的時(shí)候可以適當(dāng)?shù)募哟箝g隔,一般可選點(diǎn)為0小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)和12小時(shí)等。

    因部分法定標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品等標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)價(jià)格昂貴,對(duì)法定標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品溶液考察穩(wěn)定性的,可選0天、3天、7天、15天、30天等。根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)調(diào)整實(shí)際范圍。

    4.溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)的驗(yàn)證方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)

    對(duì)于考察時(shí)間相對(duì)短的(如12小時(shí)內(nèi)),可采用同一系統(tǒng)環(huán)境進(jìn)行,即保持流動(dòng)相、色譜柱等試驗(yàn)條件不變,高效液相色譜系統(tǒng)連續(xù)不間斷運(yùn)行情況下,在各采樣時(shí)間點(diǎn)重復(fù)進(jìn)樣同一溶液。通過(guò)采集各采樣時(shí)間點(diǎn)目標(biāo)峰面積,進(jìn)行計(jì)算和評(píng)價(jià),一般用偏差、相對(duì)偏差、置信區(qū)間或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)表示。對(duì)于待測(cè)成分含量100%的含量測(cè)定,一般計(jì)算的結(jié)果RSD不超過(guò)2.0%,就可說(shuō)明此藥物溶液的穩(wěn)定性是很好的;反之,則說(shuō)明穩(wěn)定性是差的。在基質(zhì)復(fù)雜、組分含量低或多成分分析中,可接受范圍可適當(dāng)放寬;同時(shí)應(yīng)考慮儀器進(jìn)樣誤差。

    對(duì)于考察時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)的(如30天,法定標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品溶液考察穩(wěn)定性),使用不同系統(tǒng)環(huán)境進(jìn)行,即在不同時(shí)間點(diǎn),使用重新配制的流動(dòng)相進(jìn)行試驗(yàn)。樣品溶液或標(biāo)準(zhǔn)品溶液依據(jù)方法進(jìn)行配制,在室溫或其他條件下(如冰箱2 ~8℃ ) 儲(chǔ)存適當(dāng)?shù)臅r(shí)間。每個(gè)間隔點(diǎn),用新鮮配制的標(biāo)準(zhǔn)品溶液做對(duì)照,測(cè)定儲(chǔ)存的樣品溶液或標(biāo)準(zhǔn)品溶液。測(cè)定結(jié)果與初始結(jié)果進(jìn)行比較,符合接受標(biāo)準(zhǔn)便可確認(rèn)樣品溶液和標(biāo)準(zhǔn)品溶液在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下在規(guī)定儲(chǔ)存時(shí)間是穩(wěn)定的。通過(guò)采集各采樣時(shí)間點(diǎn)目標(biāo)峰面積,進(jìn)行計(jì)算和評(píng)價(jià),一般用偏差、相對(duì)偏差、置信區(qū)間或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)表示。

    對(duì)于有關(guān)物質(zhì)供試品溶液的穩(wěn)定性考察,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注降解雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)等雜質(zhì)的變化情況,還有新雜質(zhì)的產(chǎn)生情況。藥物溶液穩(wěn)定性僅通過(guò)對(duì)主峰峰面積變化的觀察還是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的,還需要結(jié)合歸一化法觀察主峰峰面積占總峰面積百分比的經(jīng)時(shí)變化和每個(gè)雜質(zhì)峰面積、雜質(zhì)總峰面積和分別占總峰面積比的變化,并結(jié)合觀察是否有新雜質(zhì)峰產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)。主要是因?yàn)楫?dāng)藥物有微量降解的時(shí)候,主峰峰面積是很大的,而且儀器進(jìn)樣也存在誤差,藥物的微量降解通過(guò)主峰峰面積的百分比、各雜質(zhì)峰面積占總峰面積的百分比和雜質(zhì)的產(chǎn)生進(jìn)行驗(yàn)證,相對(duì)值能非常清晰的表現(xiàn)出來(lái)。

    5.關(guān)于藥物溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)的注意事項(xiàng)及價(jià)值研究

    第一,在對(duì)藥物溶液進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的時(shí)候,還可以對(duì)溶液pH值穩(wěn)定性進(jìn)行考察。正常情況下,pH值測(cè)定時(shí)溶液的配置方法和限度范圍是有一定參考標(biāo)準(zhǔn)的,如果沒(méi)有的話,也可以自行建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。在此過(guò)程中,建議要考慮主藥所用的溶劑,配制的溶液的pH值是否一直處于穩(wěn)定性狀態(tài),同時(shí)需要做好10分鐘的連續(xù)記錄。如果pH值所呈狀態(tài)不穩(wěn)定,那么想要實(shí)現(xiàn)溶液穩(wěn)定還是非常困難的。所以在配制溶液pH值不穩(wěn)定的時(shí)候,需要對(duì)溶劑進(jìn)行進(jìn)一步的篩選,一直到穩(wěn)定為止。

    第二,藥物溶液穩(wěn)定性不好,可以從以下兩個(gè)方面來(lái)實(shí)現(xiàn):其一,根據(jù)主成分的結(jié)構(gòu),去選擇穩(wěn)定的溶劑。如當(dāng)主藥具有酸性的時(shí)候,最好是選擇酸性溶液;其二,如果降解程度還可以接受,也不會(huì)給最終的試驗(yàn)結(jié)果帶來(lái)重大影響,則可以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確注明,需要在溶液配制后及時(shí)進(jìn)樣或進(jìn)樣時(shí)限,避免因?yàn)闀r(shí)間問(wèn)題而影響最終結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

    第三,對(duì)于制劑的含量測(cè)定和溶出度檢查,可以選擇UV測(cè)定法來(lái)實(shí)現(xiàn),此方法在檢查過(guò)程中,只需要在一定時(shí)間內(nèi)對(duì)相關(guān)溶液的吸收度是否穩(wěn)定進(jìn)行判斷即可。

    第四,在對(duì)12個(gè)小時(shí)后的藥物溶液穩(wěn)定性進(jìn)行試驗(yàn)的時(shí)候,一定要避免因?yàn)槿軇┑膿]發(fā)給峰面積帶來(lái)的影響,應(yīng)有必要的措施防止此類影響。

    第五,藥物溶液穩(wěn)定性的好壞,必須質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行體現(xiàn)。若需要在溶液配制完成以后立即進(jìn)樣,在藥物溶液不穩(wěn)定的時(shí)候,也沒(méi)有及時(shí)進(jìn)樣,那么是會(huì)影響到最終測(cè)定結(jié)果的,可能導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)超出限度,進(jìn)而給后續(xù)一系列的環(huán)節(jié)帶來(lái)錯(cuò)誤判斷,如生產(chǎn)、流通以及檢驗(yàn)等等。藥物溶液穩(wěn)定性考察的驗(yàn)證是非常重要的,各藥品研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)或企業(yè)和人員提高重視程度。

    結(jié)束語(yǔ)

    綜上所述,我們?cè)敿?xì)闡述了關(guān)于藥物溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證方法與價(jià)值研究,并通過(guò)以上分析我們可以知道藥物溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的重要性,它的驗(yàn)證方法和過(guò)程是需要研發(fā)和實(shí)驗(yàn)人員高度重視起來(lái)的。同時(shí),要知道藥物溶液穩(wěn)定性與試驗(yàn)的準(zhǔn)確性和最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性是有非常密切關(guān)系的,只有仔細(xì)分析和研究藥物溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中存在的問(wèn)題并解決,才能達(dá)到穩(wěn)定性目標(biāo)。

    參考文獻(xiàn):

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    [3]中國(guó)藥典分析檢測(cè)技術(shù)指南,國(guó)家藥典委員會(huì) 編著,2017.06。

    [4]趙飛燕,王晟,秦媛媛,等.12種中藥注射劑與4種常用輸液連續(xù)滴注后混合液的穩(wěn)定性考察[J].抗感染藥學(xué),2020,17(7):5-6.

    [5]陶婉君,李根,郭文玫.注射用重組人干擾素α-1b溶解后活性穩(wěn)定性及霧化粒徑研究[J].中國(guó)藥業(yè),2020,29(7):3-4.

    作者簡(jiǎn)介:劉曾飛,男,漢,貫籍:福建省龍巖市武平縣,大學(xué)本科,學(xué)士學(xué)位,執(zhí)業(yè)藥師,現(xiàn)在藥品生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)(力品(廈門)藥業(yè)股份有限公司)從事藥品檢驗(yàn)工作,現(xiàn)任質(zhì)量控制部主管崗位。

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