化學(xué)藥品的質(zhì)量控制和研究

廖春生 吳榮榮 鄧芳芳

【摘要】隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活水平的提高，我國的醫(yī)療水平也在不斷提高。為了滿足人們的醫(yī)療衛(wèi)生需求，醫(yī)院、藥品生產(chǎn)企業(yè)引進和開發(fā)了許多新的化學(xué)藥品。為了保證藥品質(zhì)量，我們必須重視藥品的質(zhì)量控制方法，了解其基本要求和控制要點，包括其性狀、鑒別、檢查和含量測定等，同時討論分析方法的驗證點和常用問題，加強質(zhì)量檢驗和測定，嚴格控制藥品的質(zhì)量，以確保其正常效力。

【關(guān)鍵詞】化學(xué)藥品;質(zhì)量控制方法;基本要求;控制要點

藥品本身是由各種化學(xué)元素組成的，許多藥物為化學(xué)物質(zhì)，稱為化學(xué)藥品。為了保證藥品的安全性、有效性，必須對藥品成分進行全面的分析，合理、專業(yè)、嚴格地對化學(xué)藥品質(zhì)量進行實時監(jiān)控。近年來，我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展非常迅速，特別是在基于藥物雜質(zhì)特性的多光譜控制方面，進一步強化了各種化學(xué)品的生理活性和雜質(zhì)控制，為不斷提高我國醫(yī)藥工業(yè)的安全性和質(zhì)量打下了良好的基礎(chǔ)。

一、化學(xué)藥品的質(zhì)量控制要求

為了控制化學(xué)藥品的質(zhì)量，首先必須了解其關(guān)鍵控制項目，包括性狀、鑒別、檢查、含量或效價、微生物等。

性狀其特點包括藥物的外表、外觀、臭、溶解度及物理常數(shù)等，在一定程度上反應(yīng)藥品的質(zhì)量。有色藥物必須描述其顏色。如果藥品的細度或粒度、晶體形狀或異構(gòu)體對其質(zhì)量有較大影響，應(yīng)采取相應(yīng)的控制措施，并說明。

作為藥品質(zhì)量檢驗的主要指標之一的物理常數(shù)，應(yīng)根據(jù)鑒別需要或化學(xué)藥品特性確定，包括相對密度、餾程、吸收系數(shù)、羥基值、皂化值、酸值、粘度、折光率、比旋度、凝點、熔點、過氧化值等。餾程和相對密度，它不是對未知物質(zhì)的定性分析，因此必須具有高靈敏度、高特異性和良好的再現(xiàn)性。目前常用的檢測方法有：測定產(chǎn)品的熔點，觀察沉淀、著色等化學(xué)反應(yīng)，根據(jù)紅外光譜和紫外吸收光譜的特點進行色譜分析，或進行酸根或鹽根的常規(guī)鑒別試驗等。靈活選擇控制方法測定物理常數(shù)，對藥品具有一定鑒別意義。

鑒別系根據(jù)藥品的物理、化學(xué)或生物學(xué)等的特性，對藥品進行鑒別。其結(jié)果不完全代表對化學(xué)藥品的結(jié)構(gòu)確證。因各種方法的局限性或特異性差別，需要多種方法進行鑒別，綜合考慮結(jié)果。常用的特異性好的鑒別方法為紅外光譜鑒別、質(zhì)譜鑒別等。

此外，還需要嚴格檢查，檢查項下包括有機雜質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、抑菌劑等，反映藥品的安全性和有效性。各種規(guī)定的雜質(zhì)檢查項目，即藥品原輔料、生產(chǎn)、儲存過程中容易出現(xiàn)、需要控制的雜質(zhì)。必須綜合考慮生產(chǎn)、使用和供應(yīng)的實際情況，制定有針對性的質(zhì)量檢查項目，確保藥品的有效性和安全性。

然后，要測量化學(xué)藥品的效價或含量，用酶法或生物化學(xué)法（包括微生物法和生物法）測定效價，用理化法或儀器分析法測定含量，并根據(jù)所得結(jié)果對藥品質(zhì)量進行評價。含量是指按照規(guī)定的方法測定藥品中“有效物質(zhì)”的含量。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，儀器分析法在化學(xué)藥品檢驗中發(fā)揮了越來越重要的作用。該方法的特點是精準度高、速度快、可以審計追蹤、方法多樣性和適宜大量檢驗等。近年來，高效液相色譜法（HPLC）得到了廣泛的應(yīng)用，是在色譜分析技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種方法。例如，蘆葦含有優(yōu)良的抗氧化劑-天然黃酮，利用HPLC檢測，步驟包括標樣制備、水解、樣品預(yù)處理和色譜分析，最后得到黃酮的HPLC色譜圖，根據(jù)圖譜數(shù)據(jù)即可計算其含量。

最后微生物也是影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵指標。微生物存在將影響化學(xué)藥品的質(zhì)量，同時致病微生物對人體將產(chǎn)生不利影響。在片劑、膠囊劑、顆粒劑等常用劑型都需要進行微生物限度試驗和控制菌檢查。注射劑還需要進行無菌檢查。

二、質(zhì)量控制分析方法驗證和常見問題分析

1.如果沒有特殊說明，通用檢測方法是無需進行確認或驗證的，比如：干燥失重、熾灼殘渣，多種化學(xué)濕法和簡單的儀器測試如pH測定等。需要進行分析方法學(xué)確認或驗證的主要是運用儀器方法時的鑒別試驗、雜質(zhì)測定（限度或定量測定）、含量測定（包括溶出度、釋放度、含量或效價測定）。當首次使用法定方法時，需要進行確認;當使用法定方法之外的方法之前，需要進行驗證。

2.鑒別試驗的分析方法應(yīng)能夠準確地甄別分析物是否為目標化合物，而不是其他物質(zhì)。鑒別所用的分析方法需要很強的特異性，以證明所采用的分析方法能夠區(qū)分可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似的化合物。同時，由于一種分析方法是基于被分析物的特定基團或特定結(jié)構(gòu)，因此用一種分析方法無法完全識別待分析的目標化合物，因此通常使用兩種或兩種以上的分析方法，并使用不同原理的分析方法作為補充，分別采用化學(xué)法和色譜法來增強鑒定項目的特異性。

3.雜質(zhì)測定作為檢驗和分析相關(guān)雜質(zhì)的一種方法，當進行限度檢查時，其主要驗證檢測的特異性、靈敏度和耐用性。在驗證藥品中有關(guān)物質(zhì)的檢驗和分析方法時，對于原料、中間體、聚合物和副產(chǎn)品等可用雜質(zhì)，應(yīng)進行主要藥物和雜質(zhì)分離度的測試，而不僅僅是主要藥物的最低檢測限。同時，還應(yīng)檢查雜質(zhì)的最低檢測限，以證明在現(xiàn)有條件下可以有效地檢測雜質(zhì)。由于某些雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能直接獲得，通常需要進行破壞性試驗，在人為規(guī)定的惡劣條件下降解藥物，研究主要藥物與降解產(chǎn)物的分離程度和檢測靈敏度。并驗證所提出的方法是否能有效地檢測出藥品生產(chǎn)、儲存和使用過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。在驗證制劑中有關(guān)物質(zhì)的檢驗方法時，不僅要考慮原料問題，還要注意輔料降解產(chǎn)生的輔料和降解產(chǎn)物對檢驗方法的可能干擾。

4.當進行雜質(zhì)定量測定和含量測定驗證時，則需進行特異性、準確度、精密度、定量限、線性范圍和耐用性等項目的驗證。由于分析方法具有各自的特定，并隨分析對象而變化，因此需要視具體情況擬定驗證指標，綜合考慮各項驗證指標特定。此外，溶液穩(wěn)定性也是分析方法驗證的考慮范圍。

三、化學(xué)藥品的質(zhì)量控制要點

在化學(xué)制劑的質(zhì)量控制過程中，需要對其控制的關(guān)鍵問題進行深入研究。在質(zhì)量控制的關(guān)鍵點中，應(yīng)注意以下幾點。

首先，控制原料、輔料和包裝材料質(zhì)量。對于化學(xué)藥品，應(yīng)符合藥用要求。注射劑還應(yīng)符合注射用要求。應(yīng)明確說明來源，對供應(yīng)商進行審計，并了解各種藥物的制備方法或生產(chǎn)工藝。特別是對其生產(chǎn)工藝中用到的有機溶劑，應(yīng)有充分的了解。對原輔包等，均應(yīng)進行完全的檢驗，符合要求后才能應(yīng)用于生產(chǎn)。

二是化學(xué)制劑的鑒定和檢驗。為了進行鑒定甄別，需要進行鑒別試驗。在鑒別測試過程中，可以使用與原料鑒別方法相一致的方法，同時需要考慮其他需要特別注意的問題，如輔料或基質(zhì)干擾。藥物檢查不僅需要鑒別真假，而且還需要注意其他檢查要素，如顏色、性狀、pH值、各種降解產(chǎn)物、溶出度、釋放度、微生物或細菌內(nèi)毒素檢查以及與用藥有關(guān)的問題。

三是藥品質(zhì)量標準中的含量測定，需要制定詳細的含量測定方法，以確保藥品的含量能夠滿足相關(guān)要求。同時藥品的批間和批內(nèi)的藥品含量的均一性，也是重點關(guān)注的問題，通常用含量均勻度或重量差異來表述。需要清楚了解藥物的抽樣數(shù)量，確保藥物樣品在含量測定中具有良好的代表性。樣品量視具體情況而定，通常為20片（壓縮），對于生化藥品、抗生素或昂貴的特殊藥片，如果10片（片劑）能夠滿足測定的要求，則可予以替代。

最后是規(guī)格和貯藏。藥品規(guī)范主要包括每片藥片、每片膠體和注射液、每種容器和膠囊中包含的主要藥物學(xué)等。一般來說，藥品規(guī)格以mg和g為單位。如果某一種藥品需要統(tǒng)一單位，則最低規(guī)格為mg。存儲也是質(zhì)量控制中非常重要的一點。不同的藥有不同的貯存形式，有些藥對包裝要求非常嚴格對于這些藥品，可以在包裝上標注密封、密封或密封儲存等詞語。

四、結(jié)束語

化學(xué)藥品質(zhì)量控制水平的高低直接影響著其安全性、有效性。因此，在藥品生產(chǎn)、運輸和維護的各個環(huán)節(jié)，有關(guān)人員都必須實施嚴格的質(zhì)量控制措施。不僅要了解質(zhì)量控制的基本要求，還要掌握控制要點，加強鑒別和檢驗，及時發(fā)現(xiàn)和處理不合格或變質(zhì)的藥品，保證藥品質(zhì)量達標，以期患者用到合格的藥品，促進患者早日康復(fù)。

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作者簡介：廖春生，男，漢，福建省龍巖市長汀縣，大學(xué)本科，學(xué)士學(xué)位，執(zhí)業(yè)藥師，現(xiàn)在藥品生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)（力品藥業(yè)（廈門）股份有限公司）從事藥品研發(fā)分析工作，現(xiàn)任研發(fā)分析經(jīng)理崗位。