關(guān)于影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及措施處理研究進(jìn)展

鄧芳芳 連秋玉 劉曾飛

【摘要】中藥制劑是根據(jù)藥典、制劑規(guī)范和其他規(guī)定的處方，將中藥的原料藥物加工制成具有一定規(guī)格、劑型，可以直接用于防治疾病的藥品。中藥制劑根據(jù)原料藥物特性、臨床用藥需求及藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性可制成多種劑型、亞劑型。中藥制劑在臨床治療中被廣泛使用，但是在使用過程中經(jīng)常出現(xiàn)穩(wěn)定性方面的問題，比如出現(xiàn)澄明度差、絮凝、顏色變化、療效降低、不良反應(yīng)增大等。對(duì)此，本文分析了對(duì)中藥制劑穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的因素，并提出相應(yīng)的處理措施，希望可以為臨床醫(yī)療人員和患者提供幫助，具體綜述如下。

【關(guān)鍵詞】制劑穩(wěn)定性;影響因素;措施處理

藥物制劑的穩(wěn)定性是評(píng)判藥劑質(zhì)量的重要因素之一。藥劑從制備、存儲(chǔ)、運(yùn)輸、臨床使用中的所有環(huán)節(jié)都可能會(huì)出現(xiàn)變化，對(duì)其藥效和質(zhì)量產(chǎn)生一定影響。分析中藥制劑穩(wěn)定性的根本目的是為了探究藥物在溫度、濕度和光線等因素的作用下，隨著時(shí)間延長(zhǎng)出現(xiàn)變化的規(guī)律，從而給藥物的生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸和使用等環(huán)節(jié)提供有力的參考依據(jù)，同時(shí)確定藥物的有效期。中藥制劑的穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)其質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。

1.對(duì)中藥制劑穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的因素

中藥制劑穩(wěn)定性的分析范圍通常結(jié)合穩(wěn)定性改變的實(shí)質(zhì)進(jìn)行劃分，主要包括物理學(xué)改變、化學(xué)改變和微生物學(xué)改變3個(gè)方面。在制備和儲(chǔ)存中藥制劑的時(shí)候，由于濕度或水分、溫度、光線、雜質(zhì)、金屬離子、直接接觸的包裝材料等各種因素的作用，非常容易出現(xiàn)變質(zhì)的情況，從而導(dǎo)致制劑外觀等出現(xiàn)變化，降低藥物療效，甚至還會(huì)導(dǎo)致增加毒性，對(duì)藥物的有效性以及安全性產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

1.1水分

水分是中藥制劑出現(xiàn)水解和其他變化的主要媒介，藥物潮解、吸濕，將提供滋生微生物的必要條件。如果沒有水分，以上情況就會(huì)減慢或者停止。對(duì)于在水中出現(xiàn)水解而缺乏水分無法溶解全部藥物的時(shí)候，每單位時(shí)間中藥劑降解量和含水量成正比。固體藥物和濕空氣長(zhǎng)時(shí)間接觸，表面吸附水分導(dǎo)致溶解，促使藥物的不穩(wěn)定性提升。水分是對(duì)藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的重要因素之一。對(duì)于相關(guān)固體中藥制劑，控制水分含量，將利于其長(zhǎng)久保存;同時(shí)凸顯出包裝質(zhì)量好壞、嚴(yán)密性與否的重要性。

1.2溫度

溫度越高，出現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的速度越快，這是化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律。通常溫度上升約10℃，反應(yīng)速度就會(huì)提升兩到三倍。滋生微生物的最佳溫度是25℃-37℃，而在溫度較低的時(shí)候能夠控制或者停止微生物的繁殖和生長(zhǎng)。同時(shí)，溫度太高還可以對(duì)熱敏感的藥物產(chǎn)生破壞。

1.3空氣中的氧

大氣中的氧也是導(dǎo)致藥物出現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的主要因素之一。大氣中的氧導(dǎo)致出現(xiàn)的化學(xué)反應(yīng)，被叫做“氧化反應(yīng)”，和氧的濃度沒有直接關(guān)系或者是關(guān)系不大，只是需要少量氧氣就能夠致使出現(xiàn)氧化反應(yīng)，且很多微生物的繁殖和生長(zhǎng)都必須要有氧氣的支持。

1.4pH值

中藥制劑通常都具有自身最為穩(wěn)定的pH值，如果pH值太高或者是太低，都會(huì)促使藥物的分解速度加快，因此，需要把中藥制劑的pH值最好控制在其自身最為穩(wěn)定的pH值范圍內(nèi)。

1.5金屬離子

金屬離子通常是一些藥物出現(xiàn)自氧化反的催化劑。只要存在微量的金屬離子就會(huì)發(fā)生催化效果。因此，在制備極易出現(xiàn)氧化反應(yīng)的中藥制劑時(shí)，必須要對(duì)原料的金屬離子含量進(jìn)行嚴(yán)格控制，同時(shí)需要盡可能防止接觸金屬容器。

1.6光線

光是促使各種化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生催化作用的活化因子，能夠提供出現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)所需要的活化能。一些中藥制劑需要在避光的環(huán)境中進(jìn)行制備以及儲(chǔ)存。

2.改善中藥制劑不穩(wěn)定的措施

2.1生產(chǎn)過程控制

在中藥制劑生產(chǎn)過程中，應(yīng)設(shè)置適宜的中間控制措施，確保生產(chǎn)過程中原料藥物保持穩(wěn)定狀態(tài)。例如車間生產(chǎn)線的正確清潔、避光、溫濕度控制等，對(duì)于對(duì)空氣中氧氣敏感的關(guān)鍵環(huán)節(jié)還應(yīng)當(dāng)充保護(hù)氣，如充氮保護(hù)。

2.2選擇合適的溶劑

溶劑能夠溶解與分散中藥制劑，溶劑質(zhì)量會(huì)對(duì)藥劑的制備與穩(wěn)定性產(chǎn)生直接影響，所以必須要選用適合的溶劑。溶劑應(yīng)具備良好的分散性、溶解性，不會(huì)對(duì)藥物療效產(chǎn)生影響，并且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、毒性小。同時(shí)，為了可以使中藥制劑滿足溶解度要求，可以增加助溶劑或增溶劑等。但是在這一過程中需要注意使用劑量，倘若劑量太少，無法滿足要求，倘若太高，就極易導(dǎo)致出現(xiàn)藥劑的不良反應(yīng)。比如注射給藥的過程中會(huì)出現(xiàn)注射位置的靜脈炎、溶血等現(xiàn)象，促使患者出現(xiàn)疼痛，局部給藥的時(shí)候會(huì)產(chǎn)生刺激性。常用的增溶劑包括聚山梨酯40、80和20等，這些增溶劑會(huì)在水中生成膠束，藥物在其中減少和水分的接觸，不但使藥劑在水中的溶解度大大提高，還能夠加強(qiáng)藥劑的穩(wěn)定性，不易出現(xiàn)沉淀情況。

2.3調(diào)節(jié)制劑的pH值

中藥制劑中一般都含有堿性和酸性成分，倘若藥劑的pH值變少或是增多，就可能出現(xiàn)酸堿反應(yīng)，如果藥劑有很強(qiáng)的堿性，極易出現(xiàn)生物堿，存在很強(qiáng)酸性的時(shí)候，極易出現(xiàn)鹽沉淀。利用改善藥劑pH值的方式促使藥物的澄明度發(fā)生變化，與同樣藥劑混合之后分為A、B兩份，A藥劑中放入檸檬酸對(duì)pH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，B藥劑放入百分之五的101澄清劑，B藥劑保存一個(gè)月之后放入檸檬酸對(duì)pH值進(jìn)行調(diào)節(jié)。結(jié)果顯示A藥劑一個(gè)月之后發(fā)生沉淀，B藥劑一年之后才發(fā)生沉淀，表示pH值是對(duì)藥劑澄明度產(chǎn)生影響的主要因素，調(diào)節(jié)藥劑的pH值能夠顯著改善其值以及穩(wěn)定性。

2.4制備包合物

一些藥劑比如菊科植物，因?yàn)槠渥陨砭哂袚]發(fā)油，在適宜溫度與光照的作用下非常容易揮發(fā)，極易對(duì)藥劑成分產(chǎn)生改變。選取合適的包合方式，能夠切實(shí)有效的改善藥劑的溶解度，提升藥劑的穩(wěn)定性。比如在難溶性藥物中使用環(huán)糊精進(jìn)行增溶，其特殊的籠狀結(jié)構(gòu)能夠生成主客分子復(fù)合物，非極性藥物分子存在于非極性的籠狀結(jié)構(gòu)中，環(huán)糊精外面的極性的水分子與多羥基具有很強(qiáng)的親和力，進(jìn)而增加藥劑的溶解度。相關(guān)研究人員分別在65℃、75℃、85℃、95℃的溫度環(huán)境中對(duì)艾葉揮發(fā)油及其CD包合物的穩(wěn)定性進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示艾葉揮發(fā)油速度是4.13m，艾葉揮發(fā)油-β-CD包合物揮發(fā)速度為9.13m，兩者對(duì)比顯著提升了百分之一百一十一點(diǎn)八，表示艾葉揮發(fā)油經(jīng)-β-CD包合之后，能夠更好的延長(zhǎng)其有效期。

2.5增加乳化劑

結(jié)合中藥制劑的性質(zhì)、油類型、乳劑黏度、乳化方式等實(shí)際情況，科學(xué)合理的選用乳化劑。具體方式主要包括以下幾點(diǎn)：（1）在制備微乳的期間放入濃度比較高的表面活性劑對(duì)乳滴大小進(jìn)行控制，從而使液滴表面張力下降。（2）控制乳化溫度在50℃-7070，從而保證乳狀液分散相的穩(wěn)定性。

2.6選擇助懸劑

助懸劑能夠?qū)橘|(zhì)粘度進(jìn)行分散，使藥劑的微粒沉降速度下降，在藥劑的微粒表面生產(chǎn)保護(hù)膜，從而避免微粒之間互相聚集或者是結(jié)晶，從而促使混懸劑的穩(wěn)定性增加。在制備刺五加混懸劑的過程中，在不影響其他因素的基礎(chǔ)上，使卵磷脂以及蜂蠟的使用劑量出現(xiàn)變化，利用再分散性和沉降體積比的考察方式，對(duì)蜂蠟以及卵磷脂助懸刺五加混懸劑的效果進(jìn)行分析。結(jié)果顯示蜂蠟以及卵磷脂在不同的作用下，能夠顯著提升刺五加混懸劑的穩(wěn)定性。

結(jié)束語：

中藥制劑以其獨(dú)特的中醫(yī)辨證?論，獲得了醫(yī)療領(lǐng)域的廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。在這樣的背景下，中藥制劑的發(fā)展方向更是受到了越來越多的學(xué)者與患者的重視，但是中藥制劑相對(duì)滯后的生產(chǎn)、保藏技術(shù)等都對(duì)其今后的國(guó)際化發(fā)展產(chǎn)生嚴(yán)重阻礙。只有促使藥劑變得更加安全、有效、可控并且質(zhì)?穩(wěn)定，才可以獲得在臨床中的廣泛使用。所以結(jié)合國(guó)家確定的規(guī)劃與標(biāo)準(zhǔn)來看，結(jié)合中藥制劑的實(shí)際特征，充分發(fā)揮當(dāng)前先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，對(duì)以往的藥物產(chǎn)生進(jìn)行積極創(chuàng)新和優(yōu)化，研發(fā)出全新的藥劑類型，從而進(jìn)一步促進(jìn)我國(guó)中藥制劑朝著國(guó)際化趨勢(shì)不斷發(fā)展，推動(dòng)我們國(guó)家社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展與人們的身體健康是今后必然的發(fā)展趨勢(shì)。

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作者簡(jiǎn)介：鄧芳芳，女，漢，重慶市忠縣，大學(xué)本科，學(xué)士學(xué)位，現(xiàn)在藥品生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)（力品藥業(yè)（廈門）股份有限公司）從事藥品研發(fā)分析工作，現(xiàn)任研發(fā)分析主管崗位。18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231