益生菌提升運(yùn)動(dòng)員免疫功能研究進(jìn)展

劉晨喆，肖 輝，張璐芳，王雯銳

（1 北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院 運(yùn)動(dòng)生理學(xué)教研室 北京 100084 2 北京體育大學(xué)中國(guó)足球運(yùn)動(dòng)學(xué)院 北京 100084）

不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體的免疫功能影響不同，中、小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以提高機(jī)體免疫功能，降低感染疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而劇烈運(yùn)動(dòng)或過(guò)度負(fù)荷訓(xùn)練則會(huì)暫時(shí)抑制免疫功能，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性免疫抑制發(fā)生，主要表現(xiàn)為上呼吸道和消化道癥狀的風(fēng)險(xiǎn)升高[1-2]。耐力運(yùn)動(dòng)員由于訓(xùn)練和比賽期間的強(qiáng)度都較大，因此更容易出現(xiàn)上呼吸道感染（Upper respiratory tract infection，URTI）和胃腸道不適[3-4]。尋找有效的干預(yù)手段提升運(yùn)動(dòng)員機(jī)體免疫功能十分重要。

腸道內(nèi)含有多種微生物，統(tǒng)稱為腸道菌群。正常情況下，人體腸道菌群的種類和數(shù)量達(dá)到平衡狀態(tài)，以專性厭氧菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌等為優(yōu)勢(shì)菌，能夠抑制有害菌和病原體等對(duì)腸道的破壞，維持人體健康[5]。此外，微生物的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（Short chain fatty acids，SCFA）也具有維持腸道黏膜屏障、調(diào)節(jié)免疫、抗炎以及為機(jī)體提供能量等作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，適度運(yùn)動(dòng)可以改變腸道菌群的組成和多樣性，增加促進(jìn)健康的細(xì)菌豐度以及SCFA 含量，從而增強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)性[7]。然而，劇烈運(yùn)動(dòng)和應(yīng)激可打破腸道菌群的平衡，引起致病共生微生物群的數(shù)量增加，優(yōu)勢(shì)有益物種的數(shù)量減少[8]。如何在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)十分關(guān)鍵。益生菌是活的微生物，在使用足夠量時(shí)對(duì)健康有益，如改善腸道菌群組成，促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)；產(chǎn)生抗菌物質(zhì)來(lái)抑制或殺死致病菌；促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，改善機(jī)體的消化與吸收；增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答，提升機(jī)體免疫[9]。盡管其作用機(jī)制尚未明確，但一些研究表明，定期補(bǔ)充益生菌可積極改變腸道菌群的數(shù)量和結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)體液免疫和腸黏膜防御功能，進(jìn)而減輕URTI 和胃腸道癥狀的發(fā)生率及其癥狀嚴(yán)重程度[10]。基于此，近年來(lái)有多種益生菌作為重要的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域，并通過(guò)減輕疾病對(duì)機(jī)體的負(fù)面影響而對(duì)運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)有幫助[11]。最常應(yīng)用的菌種有干酪乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、雙歧桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌和鼠李糖乳桿菌等[12]。目前的研究主要評(píng)估了益生菌在減輕運(yùn)動(dòng)引起的免疫功能抑制、預(yù)防或緩解運(yùn)動(dòng)期間上呼吸道或胃腸道癥狀的效果，然而，因使用菌種的差異，不同研究報(bào)道益生菌的效果不一致，相關(guān)的人體研究也較少。本文綜述運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的原因，對(duì)運(yùn)動(dòng)員運(yùn)動(dòng)性免疫抑制有益的益生菌，益生菌干預(yù)措施和干預(yù)結(jié)果的差異，探討益生菌提高運(yùn)動(dòng)員免疫機(jī)能的作用及機(jī)制，旨在為益生菌應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域提供理論依據(jù)和參考。

1 運(yùn)動(dòng)性免疫抑制及其原因

1.1 大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后免疫細(xì)胞功能下降

運(yùn)動(dòng)性免疫抑制與大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后機(jī)體免疫細(xì)胞功能下降有關(guān)。有報(bào)道指出，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞[13]和中性粒細(xì)胞活性降低，1 型T 淋巴細(xì)胞數(shù)目顯著減少，CD4+/CD8+比值下降[14-17]，B淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞的增殖能力以及巨噬細(xì)胞的吞噬能力也下降[18]。此外，劇烈運(yùn)動(dòng)引起的皮質(zhì)醇升高也可抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞抗原呈遞和T淋巴細(xì)胞的功能[19]。大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后機(jī)體免疫細(xì)胞數(shù)量的減少及功能的下降可能會(huì)導(dǎo)致所謂的“開窗期”，在此期間運(yùn)動(dòng)員出現(xiàn)感染的幾率升高。

1.2 大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后免疫因子的變化

大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)會(huì)對(duì)免疫產(chǎn)生負(fù)面影響，并改變炎癥反應(yīng)，包括促炎/抗炎細(xì)胞因子[19]。過(guò)度訓(xùn)練引起的組織損傷可導(dǎo)致細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（Tumour necrosis factor alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的過(guò)度生成，使運(yùn)動(dòng)員出現(xiàn)慢性疲勞，誘發(fā)體液反應(yīng)，從而抑制了細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致出現(xiàn)感染幾率更高[20]。大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)還可降低干擾素γ （Interferon gamma，IFN-γ） 水平，而IFN-γ 可以通過(guò)調(diào)節(jié)輔助型T 細(xì)胞1（T helper 1 cell，Th1） 和輔助型T 細(xì)胞2 （T helper 2 cell，Th2） 亞群數(shù)量使其比值達(dá)到平衡狀態(tài)來(lái)緩解炎癥[21]。除此之外，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的免疫抑制與免疫球蛋白分泌減少有關(guān)，尤其是唾液免疫球蛋白A（Immunoglobulins A，IgA）和免疫球蛋白M（Immunoglobulins M，IgM）。IgA 由黏膜表面的B 細(xì)胞分泌，是最豐富的非炎性免疫球蛋白[22]，當(dāng)其分泌到黏膜后形成分泌型IgA （Secretory immunoglobulin A，SIgA）。SIgA 存在于黏膜表面和黏膜分泌液（如唾液和消化液）中，是黏膜免疫的第一道防線，也是反映機(jī)體黏膜免疫系統(tǒng)狀態(tài)的指標(biāo)。它與覆蓋在上皮細(xì)胞的黏蛋白結(jié)合，可抵抗外源入侵的病原體。研究報(bào)道，唾液SIgA 在機(jī)體抵御URTI 過(guò)程中具有重要的作用，劇烈運(yùn)動(dòng)和長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度訓(xùn)練會(huì)抑制唾液SIgA 的分泌[23]。例如，馬拉松比賽后以及精英男足球員進(jìn)行足球比賽后，唾液SIgA 的水平分別降低了約50%[24]和75%[25]，并且訓(xùn)練與比賽負(fù)荷的增加可導(dǎo)致唾液SIgA 水平顯著下降，這與耐力運(yùn)動(dòng)員URTI 風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)[23，26]。

1.3 大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)影響腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)

腸黏膜不僅是機(jī)體消化和吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要場(chǎng)所，也是抵御細(xì)菌、病原體等外源性物質(zhì)侵入機(jī)體的第一道防線[27]。腸黏膜上有豐富的淋巴組織，它們通過(guò)細(xì)胞免疫和體液免疫共同抵御細(xì)菌和病原體等的侵害。大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)或過(guò)度訓(xùn)練會(huì)引起消化道灌注不足，破壞黏膜屏障完整性，導(dǎo)致腸道通透性升高，繼而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，增加腸道相關(guān)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[28]。30%～50%的運(yùn)動(dòng)員，尤其是耐力項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員，會(huì)出現(xiàn)胃腸道不適癥狀，包括上腹部不適、腸胃氣脹、惡心和嘔吐等[29-30]。腸黏膜屏障主要由上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白（包括咬合蛋白Occludin、閉合蛋白Claudins 和閉合小環(huán)蛋白ZO-1）和覆蓋在腸上皮細(xì)胞的黏液層構(gòu)成，共同抵御腸內(nèi)的有害物質(zhì)進(jìn)入腸組織及血液循環(huán)。其受損后可增加細(xì)菌移位和內(nèi)毒素轉(zhuǎn)運(yùn)，如脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS），甚至導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥[30]。研究發(fā)現(xiàn)，大強(qiáng)度負(fù)重游泳可導(dǎo)致小腸黏膜形態(tài)發(fā)生改變，黏膜上皮細(xì)胞之間的間隙變寬，并且腸組織咬合蛋白Occludin 和閉合蛋白Claudins的表達(dá)降低，腸黏膜屏障功能受損[31-32]。此外，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)還促進(jìn)促炎細(xì)胞因子分泌。跑臺(tái)力竭運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致小鼠小腸通透性增加，小腸組織TNF-α 和IL-2 的表達(dá)也顯著升高[33]。研究證實(shí)，耐力運(yùn)動(dòng)員力竭運(yùn)動(dòng)或比賽后血漿LPS 濃度顯著升高，并且LPS 水平與出現(xiàn)胃腸道癥狀的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[34-35]。

2 益生菌減輕運(yùn)動(dòng)引起的免疫功能抑制

2.1 補(bǔ)充益生菌降低上呼吸道感染發(fā)生率及癥狀程度

長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)和大負(fù)荷訓(xùn)練可能導(dǎo)致URTI，出現(xiàn)如咳嗽、打噴嚏、充血和喉嚨痛等癥狀，多見于耐力運(yùn)動(dòng)員，而反復(fù)出現(xiàn)的上呼吸道癥狀可能會(huì)影響運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。研究表明某些益生菌可減少URTI的發(fā)病率，并降低其癥狀的嚴(yán)重程度[36]。然而，由于不同的研究選取的益生菌，以及試驗(yàn)方案和結(jié)果指標(biāo)的差異使得結(jié)論變得復(fù)雜。

幾項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了益生菌可降低耐力運(yùn)動(dòng)員URTI 的發(fā)病率和癥狀嚴(yán)重程度。Cox 等[37]和West等[38]分別給長(zhǎng)跑和自行車運(yùn)動(dòng)員補(bǔ)充發(fā)酵乳桿菌VRI-003（PCC），Gleeson 等[39]給耐力運(yùn)動(dòng)員補(bǔ)充干酪乳桿菌Shirota 的研究都得出了明確的結(jié)論。也有文獻(xiàn)報(bào)道，優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員在冬季訓(xùn)練期間補(bǔ)充瑞士乳酸桿菌Lafti L10 雖然并不改善呼吸道疾病的嚴(yán)重程度和發(fā)病率，但可減少呼吸道感染癥狀的持續(xù)時(shí)間[40]。此外，多種益生菌聯(lián)合補(bǔ)充也有相似效果。Strasser 等[41]報(bào)道在冬季訓(xùn)練3 個(gè)月期間補(bǔ)充多種益生菌可顯著降低運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行疲勞有氧運(yùn)動(dòng)后URTI 的發(fā)病率。高水平橄欖球運(yùn)動(dòng)員補(bǔ)充多種乳桿菌（4 周）也可降低URTI 的發(fā)病率，縮短患病天數(shù)，但不影響呼吸道癥狀的嚴(yán)重程度[42]。有研究表明，短期補(bǔ)充益生菌也有積極效果。乳球菌服用14 d 可降低男性大學(xué)生運(yùn)動(dòng)員URTI 的發(fā)病率，并緩解打噴嚏或流鼻涕等癥狀[43]。West 等[44]針對(duì)健康個(gè)體的研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)物雙歧桿菌也可降低URTI 的風(fēng)險(xiǎn)，提示通常被認(rèn)為處于URTI 低風(fēng)險(xiǎn)的健康活躍人群也可以從益生菌補(bǔ)充劑中受益。以上研究提示，益生菌可作為一種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑用于減少運(yùn)動(dòng)員URTI 的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。然而，也有學(xué)者報(bào)道了不一致的結(jié)果。Kekkonen 等[45]給141 名馬拉松運(yùn)動(dòng)員服用鼠李糖乳桿菌3 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)在馬拉松比賽后的兩周內(nèi)益生菌組URTI 的發(fā)病率并未下降。Gleeson 等[46]研究了益生菌對(duì)243 名大學(xué)耐力運(yùn)動(dòng)員URTI 發(fā)生率的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充干酪乳桿菌Shirota（持續(xù)20周）并未產(chǎn)生積極作用，這可能與受試者本身較低的URTI 發(fā)病率有關(guān)。由于目前關(guān)于益生菌降低運(yùn)動(dòng)員URTI 發(fā)病率的報(bào)道大多局限于乳桿菌屬，機(jī)制尚不十分明確，因此需要更大規(guī)模的試驗(yàn)研究將URTI 發(fā)生率和癥狀程度與免疫反應(yīng)的其它標(biāo)志物結(jié)合起來(lái)，更全面地了解不同的益生菌如何影響免疫系統(tǒng)。

2.2 益生菌改善運(yùn)動(dòng)員黏膜免疫功能的機(jī)制

益生菌對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病改善作用主要是通過(guò)刺激/調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在腸道內(nèi)，益生菌可直接或間接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)全身免疫，起到預(yù)防和緩解疾病的作用。益生菌已被證明可以通過(guò)上調(diào)吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活性來(lái)增強(qiáng)先天免疫（第一道防線），并通過(guò)改善抗原呈遞、T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞的功能來(lái)增強(qiáng)獲得性免疫[47]。嗜酸乳桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌補(bǔ)充2 周還可減輕運(yùn)動(dòng)員一次力竭運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的血清淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)目減少[48]。補(bǔ)充益生菌還可降低炎癥因子的分泌，誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)。一項(xiàng)研究給男性馬拉松運(yùn)動(dòng)員在馬拉松比賽前30 d 補(bǔ)充含有干酪乳桿菌Shirota（4×1010CFU）的發(fā)酵乳，發(fā)現(xiàn)益生菌干預(yù)可改善全身和氣道的免疫反應(yīng)，包括減少鼻黏膜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、降低上呼吸道中促炎細(xì)胞因子水平 （如IL-1、IL-5、IL-6、IL-13 和TNF-α）和升高抗炎細(xì)胞因子（IL-10）水平[49]。橄欖球運(yùn)動(dòng)員在比賽期間補(bǔ)充大劑量多菌株益生菌27 周后，唾液α-淀粉酶（黏膜免疫反應(yīng)的標(biāo)志）顯著增加[50]。以上結(jié)果表明，每天攝入益生菌能夠誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)，從而減輕大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)黏膜炎癥的有害作用。

研究證實(shí)，調(diào)節(jié)T 細(xì)胞功能是補(bǔ)充益生菌提高機(jī)體免疫機(jī)能作用的重要環(huán)節(jié)。通過(guò)與樹突狀細(xì)胞的相互作用，益生菌促進(jìn)部分T 細(xì)胞分化為Th1、Th2 和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞 （Regulatory cells，Treg）細(xì)胞，激活免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體免疫[51]。據(jù)報(bào)道，瑞士乳酸桿菌Lafti L10 可升高冬季訓(xùn)練期間優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員CD4+與CD8+的比值，此比值的降低被認(rèn)為與急性病毒性感染相關(guān)[40]。動(dòng)物雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌也可減少馬拉松運(yùn)動(dòng)員比賽后淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子[17]。Clancy 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員疲勞運(yùn)動(dòng)后T 細(xì)胞免疫被抑制，血液中由CD4+的T 細(xì)胞分泌的IFN-γ 含量明顯降低，而補(bǔ)充嗜酸乳桿菌4 周后，疲勞運(yùn)動(dòng)員T 細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ 增加，非疲勞運(yùn)動(dòng)員的唾液中IFN-γ濃度也升高。此研究首次證明嗜酸乳桿菌具有逆轉(zhuǎn)T 細(xì)胞缺陷，增強(qiáng)黏膜IFN-γ 濃度的能力，并且其作用可能與機(jī)體本身的免疫狀態(tài)有關(guān)。之后，Cox 等[37]報(bào)道優(yōu)秀男性長(zhǎng)跑運(yùn)動(dòng)員在4 個(gè)月冬訓(xùn)期間補(bǔ)充發(fā)酵乳桿菌VRI-003 可顯著升高全血的IFN-γ 含量。鑒于T 細(xì)胞在免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的核心作用，補(bǔ)充益生菌調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的功能的機(jī)制值得深入研究。

益生菌還可促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞向漿細(xì)胞分化，增加IgA 的分泌[52]。幾項(xiàng)研究證實(shí)了干酪乳桿菌Shirota 維持運(yùn)動(dòng)員訓(xùn)練或比賽后唾液IgA 的水平的能力。Gleeson 等[39]研究表明，在4 個(gè)月冬訓(xùn)期間給耐力運(yùn)動(dòng)員補(bǔ)充含有干酪乳桿菌Shirota 的發(fā)酵乳可顯著升高唾液IgA 的濃度，伴隨著URTI發(fā)病率降低。最近，Vaisberg 等[49]也觀察到在馬拉松比賽前30 d 補(bǔ)充相同益生菌可維持馬拉松比賽后唾液IgA 的水平。然而，Gill 等[53]發(fā)現(xiàn)高劑量干酪乳桿菌補(bǔ)充7 d 并不能提高耐力運(yùn)動(dòng)員勞累熱應(yīng)激后唾液中的抗菌蛋白和SIgA 水平，這可能與益生菌補(bǔ)充時(shí)間過(guò)短有關(guān)。此外，補(bǔ)充其它益生菌的幾項(xiàng)研究并未發(fā)現(xiàn)唾液IgA 有明顯變化，如強(qiáng)化訓(xùn)練階段的女性游泳運(yùn)動(dòng)員補(bǔ)充6 周的雙歧桿菌[54]、大學(xué)棒球運(yùn)動(dòng)員補(bǔ)充枯草芽孢桿菌DE111[55]以及疲勞的運(yùn)動(dòng)員補(bǔ)充嗜酸乳桿菌均不影響唾液IgA 水平[14]。目前，關(guān)于益生菌維持或升高唾液IgA 水平的研究主要集中在干酪乳桿菌，其它益生菌是否有此作用仍需明確。

雖然并非所有的研究都證明益生菌對(duì)機(jī)體免疫力的提升作用[56]，但總體而言，補(bǔ)充益生菌對(duì)運(yùn)動(dòng)員免疫系統(tǒng)的影響是積極和有益的，可用于預(yù)防過(guò)度勞累相關(guān)的感染性疾病。然而，目前關(guān)于益生菌對(duì)易患感染性疾病運(yùn)動(dòng)員血液中免疫相關(guān)指標(biāo)影響的研究較少，其作用機(jī)制仍不清楚。

3 益生菌改善腸道免疫

3.1 益生菌緩解胃腸癥狀和腸黏膜屏障通透性

雖然不能消除胃腸道的低灌注，但補(bǔ)充益生菌已被證明是預(yù)防和治療運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的胃腸道癥狀較為有效且安全的方法[57]。乳酸桿菌、雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌等特定菌屬可以改善一次高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)或耐力運(yùn)動(dòng)引起的胃腸道不適。研究發(fā)現(xiàn)，休閑跑步者服用多株益生菌（嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌和動(dòng)物雙歧桿菌）28 d 可顯著降低馬拉松比賽中胃腸道癥狀嚴(yán)重程度，并且在比賽最后三分之一期間跑步速度的降低與主觀胃腸道癥狀的嚴(yán)重程度之間存在顯著相關(guān)性[29]。補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌3 個(gè)月可顯著縮短馬拉松運(yùn)動(dòng)員賽后胃腸道癥狀發(fā)作的持續(xù)時(shí)間[45]。此外，精英橄欖球運(yùn)動(dòng)員補(bǔ)充益生菌4 周后，可顯著降低胃腸道疾病發(fā)生率[42]。也有研究表明，補(bǔ)充益生菌可減輕運(yùn)動(dòng)引起的腸道通透性增加，維持腸黏膜屏障完整性。Lamprecht等[58]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充雙歧桿菌三聯(lián)活菌（長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌） 可降低男性運(yùn)動(dòng)員一次大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后糞便中連蛋白（腸黏膜屏障的標(biāo)志物之一）的含量。服用多菌株益生菌也可顯著改善高溫環(huán)境中男性跑步者一次力竭運(yùn)動(dòng)后[34]以及鐵人三項(xiàng)運(yùn)動(dòng)員賽后[35]血清LPS 水平，并減少胃腸道的不適癥狀。并且，Shing 等[34]還發(fā)現(xiàn)男性跑步者在高溫環(huán)境中運(yùn)行至疲勞的時(shí)間增加，這可能與腸道通透性降低有關(guān)。雖然胃腸道通透性和屏障功能并不總是與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的胃腸道癥狀有關(guān)，但這并不影響緩解腸黏膜屏障損傷的重要性以及益生菌的重要治療作用。然而也有一些研究表明，補(bǔ)充益生菌對(duì)維持胃腸道健康沒有任何幫助。耐力運(yùn)動(dòng)員短時(shí)間、高劑量的補(bǔ)充干酪乳桿菌后，勞累熱應(yīng)激誘導(dǎo)的腸道通透性增加以及唾液抗菌蛋白水平下降并未得到改善[59]，這可能是益生菌補(bǔ)充時(shí)間過(guò)短，尚未在腸道定殖導(dǎo)致的。總的來(lái)講，補(bǔ)充益生菌是緩解運(yùn)動(dòng)員在訓(xùn)練期間出現(xiàn)胃腸道問(wèn)題的一種較為有效的策略。

3.2 益生菌改善腸黏膜免疫屏障功能的機(jī)制

3.2.1 益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，增強(qiáng)腸黏膜屏障益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群組成、上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)、促進(jìn)黏液合成來(lái)改善腸道防御[60-62]（圖1）。自行車運(yùn)動(dòng)員補(bǔ)充發(fā)酵乳桿菌11周后，糞便中乳桿菌數(shù)量增加了7.7 倍[38]，并且益生菌在腸道的定殖數(shù)量與胃腸道癥狀的減輕程度成正比[34]。動(dòng)物雙歧桿菌發(fā)酵乳可減輕大鼠一次高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的腸道菌群變化以及腸黏膜屏障的損傷[63]。在健康成年人中預(yù)防性服用唾液乳桿菌UCC118 也可減輕運(yùn)動(dòng)引起的腸道通透性升高，并重塑腸道微生物組，表現(xiàn)為疣微菌門（Verrucomicrobia）豐度顯著降低，產(chǎn)生丁酸的玫瑰果屬（Roseburia）和鞭毛藻科（Lachnospiraceae）豐度顯著升高[64]。丁酸是微生物的代謝產(chǎn)物SCFA 的一種，可通過(guò)升高緊密連接蛋白表達(dá)從而增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞間的屏障[6]。也有研究發(fā)現(xiàn)，腸腔的乳酸菌會(huì)產(chǎn)生乳酸，而乳酸可被丁酸產(chǎn)生菌轉(zhuǎn)化為丁酸[65]。因此，益生菌也可能通過(guò)增加乳酸菌的定殖升高丁酸水平來(lái)發(fā)揮保護(hù)作用。除此之外，植物乳桿菌、干酪乳桿菌、短乳桿菌和嬰兒雙歧桿菌可通過(guò)上調(diào)咬合蛋白Occludin、閉合小環(huán)蛋白ZO-1 和閉合蛋白Claudins 的表達(dá)減輕黏膜屏障損傷和炎癥程度[66-68]。通過(guò)調(diào)節(jié)核因子κB（Nuclear factor kappa beta，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和蛋白激酶C（PKC）信號(hào)通路，益生菌可減少上皮細(xì)胞凋亡，阻止緊密連接蛋白發(fā)生變性[51]。鼠李糖乳桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌也能促進(jìn)黏液合成和分泌，增強(qiáng)黏液屏障，從而減少致病菌的黏附[69-71]。

3.2.2 益生菌改善腸道免疫防御 抑制炎癥因子表達(dá)、促進(jìn)SIgA 分泌是益生菌改善腸道免疫功能的重要途徑（圖1）。益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌，如NF-κB、MAPK、PKC 與轉(zhuǎn)錄激活因子（Signal transducers and activators of transcription，STAT）等通路[51]。研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌等益生菌通過(guò)減少炎癥因子TNF-α、IL-6、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和IL-8 的表達(dá)以及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)緩解腸黏膜炎癥損傷[69-70]，并降低腸道通透性[71]。除此之外，益生菌還可促進(jìn)腸道漿細(xì)胞分泌IgA，防止病原體在腸道內(nèi)繁殖，從而增強(qiáng)腸道免疫屏障。Kabeerdoss 等[72]給年輕健康女性補(bǔ)充含有乳酸雙歧桿菌Bb12 的酸奶3 周，發(fā)現(xiàn)在益生菌補(bǔ)充期間糞便IgA 水平顯著升高。含有干酪乳桿菌的酸奶也可增加小鼠腸液中的SIgA水平[73]。綜上所述，益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、增強(qiáng)腸黏膜屏障功能和抑制炎癥因子表達(dá)來(lái)增強(qiáng)腸黏膜免疫功能。

圖1 益生菌對(duì)黏膜免疫影響示意圖Fig.1 Schematic of probiotics effects on mucosal immune function

4 總結(jié)與展望

劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)使運(yùn)動(dòng)員陷入困境，產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)性免疫抑制，更容易受到感染和炎癥的影響。益生菌可調(diào)節(jié)宿主的免疫和炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)黏膜免疫，降低URTI 的發(fā)病率、嚴(yán)重程度和/或持續(xù)時(shí)間；還可以優(yōu)化腸道菌群構(gòu)成，增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，減輕運(yùn)動(dòng)員胃腸道不適的發(fā)病率及持續(xù)時(shí)間，從而對(duì)增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)員免疫功能具有良好影響[10]（圖1）。然而，服用益生菌的效果受到益生菌干預(yù)的劑量和時(shí)間、配方以及菌株定殖能力的影響。目前，益生菌以膠囊、粉劑或添加到某些乳制品（發(fā)酵乳或酸奶） 的形式補(bǔ)充，劑量通常在1×109～4×1010CFU范圍內(nèi)[47，74]。在一些短期研究中（通常小于4 周），益生菌發(fā)揮生理效應(yīng)的時(shí)間可能太短，無(wú)法真實(shí)地評(píng)估其長(zhǎng)期意義?，F(xiàn)有研究中益生菌的干預(yù)時(shí)長(zhǎng) 為4～21 周[47，74]。Haywood 等[42]、Strasser 等[41]和Roberts 等[35]的研究顯示，在大多數(shù)情況下，多菌株益生菌制劑比單菌株更有效，這可能增加益生菌黏附的機(jī)會(huì)。由于胃腸道的復(fù)雜性和變異性，益生菌的定殖可能有個(gè)體差異。迄今為止，盡管益生菌已經(jīng)在運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域顯示出巨大的潛力，但大多數(shù)報(bào)道都是初步的前期研究，并且相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量有限，菌株的劑量和確切的益處尚未完全優(yōu)化，因此給運(yùn)動(dòng)員補(bǔ)充益生菌仍然是一個(gè)新興領(lǐng)域?；谝嫔幕A(chǔ)作用，益生菌干預(yù)可能通過(guò)構(gòu)建腸道微生態(tài)平衡，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)運(yùn)動(dòng)員健康的作用，而目前其發(fā)揮保護(hù)作用的靶點(diǎn)、機(jī)制尚不明確。腸道菌群穩(wěn)態(tài)、細(xì)菌產(chǎn)生的SCFA、腸黏膜屏障和免疫細(xì)胞的功能可能是未來(lái)的研究的方向。