來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素對PCOS 不孕癥患者療效的影響

李凌，羅立雄

漳州市醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，福建漳州 363000

在臨床婦產(chǎn)科疾病中， 多囊卵巢綜合征是常見內(nèi)分泌紊亂疾病，好發(fā)于育齡期女性群體，主要特征為激素過高或者是生化表現(xiàn)、卵巢多囊樣改變、無排卵、或者是稀發(fā)排卵，臨床表現(xiàn)主要為多毛、卵巢多囊改變及月經(jīng)稀發(fā)，可引發(fā)患者出現(xiàn)不孕癥、高雄激素血癥等，一旦患者并發(fā)存在不孕癥，不僅會對育齡期女性的生育功能造成影響， 甚至還會加大臨床治療難度[1-2]。 目前，臨床暫未明確該疾病的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為與代謝異常因素、遺傳因素等有關(guān)，在治療該疾病患者時，主要使用促排卵藥物，誘導(dǎo)患者體內(nèi)卵泡進(jìn)行生長與發(fā)育，改善患者高雄激素血癥、胰島素敏感性，其中HMG、來曲唑及克羅米芬等屬于常用藥物，但不同藥物所得療效并不相同，且單一以某種藥物展開治療，療效不理想[3-4]。 因此該研究以2016 年1月—2020 年12 月在該院就醫(yī)的PCOS 患者 288 例為研究對象， 分析以聯(lián)合用藥方式實施治療干預(yù)的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究納入病例為回顧性選取288 例患PCOS合并存在不孕癥的患者，以隨機(jī)數(shù)表法分組?？肆_米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組：年齡22～38 歲；PCOS 合并不孕癥病程 1～5 年； 體質(zhì)量 25～82 kg；BMI 19～26.7 kg/m2。 來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組：年齡22～38 歲；PCOS 合并不孕癥的病程1～5 年；體質(zhì)量 22～85 kg；BMI 18～27 kg/m2。 對兩組臨床資料以統(tǒng)計學(xué)分析， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。 見表 1。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足 2018年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》中有關(guān)多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對該研究所應(yīng)用藥物無過敏史；③男方精液正常；④夫妻雙方性生活正常未避孕、未孕1 年以上；⑤患者及其家屬知情且同意；⑥有齊全病歷資料；⑦首次接受促排卵治療。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①男方存在少弱精子癥、不孕癥者；②存在其他婦科疾病者；③存在抑郁癥者；④存在糖尿病者；⑤存在甲狀腺疾??；⑥依從性較低者；⑦中途退出者；⑧入組前3 個月有激素類藥物使用史者。 經(jīng)院內(nèi)倫理委員會審查與批準(zhǔn)。

表1 兩組患者病例資料比較Table 1 Comparison of case data between the two groups

1.2 方法

在克羅米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組中，提供克羅米芬（國藥準(zhǔn)字H31021107）與人絕經(jīng)期促性腺激素（國藥準(zhǔn)字H20045720），其中克羅米芬藥物自患者月經(jīng)第5 天起服用，用藥方式為口服，服用劑量 50 mg/次，服用 1 次/d，持續(xù)服用 5 d；人絕經(jīng)期促性腺激素自月經(jīng)周期第3～5 天起， 以肌注方式注入，首次注入劑量為75 U，肌注1 次/d，之后結(jié)合患者病情，合理增加藥物劑量，最高為150 U/d，同時超聲監(jiān)測排卵， 在卵泡直徑達(dá)18～20 mm 時注射HCG 10 000 U，叮囑患者在注射 HCG 后 24～48 h 內(nèi)同房。 在來曲唑（國藥準(zhǔn)字H19991001）結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組中， 人絕經(jīng)期促性腺激素使用方法與克羅米芬組一致，在此基礎(chǔ)上加入來曲唑，用藥方式為口服，服用劑量為 2.5～5.0 mg/次，1 次/d。超聲監(jiān)測排卵， 在卵泡直徑達(dá)18～20 mm 時注射HCG 10 000 U，于注射 HCG 后 24～48 h 內(nèi)同房。 在治療期間， 叮囑兩組患者飲食上以低脂、 低糖類食物為主，合理進(jìn)行鍛煉，共持續(xù)接受為期3 個月的周期治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)計促排卵情況，觀察卵泡成熟天數(shù)及HCG日內(nèi)膜厚度， 以陰道B 超進(jìn)行檢測， 自患者月經(jīng)第10 天起，觀察卵泡數(shù)目、大小與子宮內(nèi)膜形態(tài)、厚度等指標(biāo)；②統(tǒng)計兩組雌激素水平，觀察指標(biāo)包括E2（雌二醇），F(xiàn)SH（促卵泡激素）與 LH（黃體生成素），患者空腹?fàn)顟B(tài)抽取其靜脈血液，以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速展開離心處理， 將所得上清液以全自動升華分析儀進(jìn)行檢測，以酶聯(lián)免疫法檢測LH，以放射免疫法檢測FSH，以氣相色譜法檢測E2，分別在治療前及經(jīng)3個周期治療后各檢測1 次；③統(tǒng)計臨床妊娠情況，觀察指標(biāo)包括妊娠率、雙胎率與自然流產(chǎn)率；④統(tǒng)計不良反應(yīng)，觀察指標(biāo)包括卵巢過度刺激綜合征（OHSS）與嘔吐。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（）表示，組間差異比較進(jìn)行t 檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比(%)表示， 組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者促排卵情況比較

與克羅米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組相比， 來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組卵泡成熟天數(shù)較短，HCG 日內(nèi)膜厚度較厚， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組卵泡大小與排卵率93.75% vs 92.36%差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.496，P=0.013；χ2=0.215，P=0.643）。 見表 2。

表2 兩組患者促排卵情況對比（）Table 2 Comparison of ovulation induction between the two groups of patients（）

表2 兩組患者促排卵情況對比（）Table 2 Comparison of ovulation induction between the two groups of patients（）

組別卵泡成熟天數(shù) （d） HCG 日內(nèi)膜厚度（mm） 卵泡大?。╩m）克羅米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組（n=144）來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組（n=144）t 值P 值13.0±1.7 9.1±1.6 20.047＜0.001 9.2±2.1 10.8±1.6 7.273＜0.001 17.9±2.4 18.1±2.6 0.498 1.013

2.2 兩組患者雌激素水平指標(biāo)對比

經(jīng)分析兩組治療前雌激素各項指標(biāo)， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)治療后，來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組雌激素指標(biāo)低于克羅米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者雌激素水平指標(biāo)對比（）Table 3 Comparison of estrogen levels between the two groups of patients （）

表3 兩組患者雌激素水平指標(biāo)對比（）Table 3 Comparison of estrogen levels between the two groups of patients （）

組別E2（pmol/L）治療前 治療后FSH（IU/L）治療前 治療后LH（IU/L）治療前 治療后克羅米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組（n=144）來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組（n=144）t 值P 值192.7±14.5 193.0±14.2 0.177 0.859 181.2±8.0 165.7±10.1 14.436＜0.001 7.5±1.4 7.6±1.5 0.585 0.559 6.8±1.3 6.0±1.1 5.637＜0.001 12.5±1.9 12.4±2.0 0.435 0.664 7.1±1.2 5.4±1.5 10.620＜0.001

2.3 兩組患者臨床妊娠情況對比

經(jīng)分析兩組臨床妊娠情況， 來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組更優(yōu)， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。 見表 4。

表4 兩組患者臨床妊娠情況對比[n(%)]Table 4 Comparison of clinical pregnancy between the two groups of patients [n(%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)對比

經(jīng)分析兩組用藥治療不良反應(yīng)， 克羅米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組總發(fā)生例數(shù)較高， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)對比Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients

3 討論

目前，臨床尚未完全明確PCOS 發(fā)病原因，且無徹底根治方法，認(rèn)為該疾病發(fā)生與遺傳、腎上腺功能紊亂等因素有著密切關(guān)聯(lián)， 在治療上多以藥物方式來誘導(dǎo)排卵，降低患者體內(nèi)雄激素水平，但臨床用藥物種類較多，且療效不一[5-6]?？肆_米芬是臨床常用藥物，其能夠與垂體雄激素的受體相競爭，模擬出低雌激素的狀態(tài)， 負(fù)反饋刺激內(nèi)源性促性腺激素進(jìn)一步分泌，從而促進(jìn)卵泡進(jìn)行生長與發(fā)育。但該藥物在應(yīng)用后，患者累積妊娠率比較低，并且部分患者還會對其出現(xiàn)抵抗現(xiàn)象，從而造成促排卵失敗[7-8]。克羅米芬藥物的抗雌激素效應(yīng)不僅會對患者宮頸黏液分泌造成影響，還會影響到其子宮內(nèi)膜的厚度。對于以克羅米芬實施治療后失敗者， 目前臨床著重強(qiáng)調(diào)使用HMG 二線促排卵藥物對其展開治療干預(yù)[9-10]。HMG 屬于糖蛋白激素，能夠替代垂體分泌出FSH 與LH，進(jìn)而對卵泡發(fā)育形成刺激，加快卵泡分泌出雌激素，以此來促進(jìn)患者子宮內(nèi)膜增生， 但在應(yīng)用該藥物過程中，少數(shù)患者會同時存在多個卵泡發(fā)育現(xiàn)象，并且此現(xiàn)象在整個治療期間易重復(fù)出現(xiàn)，而想要降低該現(xiàn)象發(fā)生，需降低對HMG 藥物的應(yīng)用劑量，并通過與其他藥物實施聯(lián)合治療，以此來提升患者妊娠率[11-12]。來曲唑?qū)儆诜晴摅w第三代芳香化酶抑制劑， 具有較高選擇性。 人體中大多數(shù)雌激素是基于芳香化酶作用下，由雄激素轉(zhuǎn)化所得，來曲唑藥物可通過在中樞對體內(nèi)雄激素進(jìn)行催化，促使其轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，減少體內(nèi)雄激素水平， 并對機(jī)體下丘腦與垂體展開負(fù)反饋調(diào)節(jié)， 有效提升促性腺激素對激素脈沖的釋放頻率， 同時還能夠?qū)β雅荽萍に睾忘S體生成素占比率進(jìn)行調(diào)整，從而直接在卵巢上產(chǎn)生作用，促使其生成甾體激素，以此來促進(jìn)優(yōu)勢卵泡形成與排卵[13-17]。 該研究中，通過對比來曲唑與克羅米芬聯(lián)合HMG 實施治療干預(yù)的價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組卵泡成熟天數(shù)為（9.1±1.6）d，低于克羅米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組 （13.0±1.7）d（P＜0.05），而來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組 HCG 日內(nèi)膜厚度為（10.8±1.6）mm，高于克羅米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組 （9.2±2.1）mm（P＜0.05），表明聯(lián)合以來曲唑藥物治療，可有效改善患者排卵功能，這可能與該藥物能夠直接在卵巢、垂體等部分發(fā)生作用有關(guān)，通過直接刺激卵巢，可實現(xiàn)較理想的排卵效果；②來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組治療后 E2指標(biāo)為 （165.7±10.1）pmol/L、FSH 為（6.0±1.1）U/L、LH 為（5.4±1.5）U/L，低于克羅米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組 （181.2±8.0）pmol/L、（6.8±1.3）U/L、（7.1±1.2）U/L（P＜0.05），這表明以聯(lián)合用藥方式， 可有效改善患者體內(nèi)性激素水平，來曲唑作為芳香化酶抑制劑，不僅能夠解除患者體內(nèi)雌激素對于下丘腦-垂體反饋抑制的作用，使得下丘腦分泌出GnRH， 加快LH 與FSH 合成及釋放，同時還能夠?qū)⑿奂に剞D(zhuǎn)變成雌激素，提高機(jī)體卵泡對于FSH 敏感性，加快卵泡成熟速度；③王清華[18]經(jīng)探討克羅米芬聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素在多囊卵巢綜合征不孕患者治療中的應(yīng)用， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)CC+HMG 組 28 例患者妊娠率達(dá) 61.11%， 高于 CC 組（35.71%）（P＜0.05），與該研究結(jié)果相符，來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組總?cè)焉锫时瓤肆_米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組高， 分別為65.3%、45.1%（P＜0.05），當(dāng)患者服用來曲唑藥物后，其體內(nèi)子宮內(nèi)膜表面會產(chǎn)生較多吞飲泡， 這表示子宮內(nèi)膜開始于種植窗，經(jīng)芳香化酶抑制劑對卵巢產(chǎn)生作用，改善其對于卵泡刺激激素反應(yīng)性， 從而使得雌激素堆積于患者卵巢內(nèi)，最終有效提升患者妊娠率；④來曲唑結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組OHSS 及嘔吐總發(fā)生率2.8%，低于克羅米芬結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療組（11.8%）（P＜0.05），這主要是由于來曲唑藥物經(jīng)口服方式服用后，可完全被胃腸道所吸收，由肝臟進(jìn)行代謝， 且具有半衰期短特點， 在停止服用后，可快速被消除，因此具有較高安全性，不易增加患者發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險。

綜上所述，聯(lián)合以來曲唑與人絕經(jīng)期促性腺激對PCOS 并發(fā)不孕癥患者展開治療干預(yù)， 所得療效確切，既能夠?qū)颊唧w內(nèi)性激素水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，還能提升其促排卵率，并且有較高用藥安全性，值得推廣。