基于真實(shí)世界研究的不穩(wěn)定型心絞痛中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

王時(shí)望　陳啟蘭　陳鐵龍

[摘要] 目的 收集不穩(wěn)定型心絞痛（UA）患者的臨床診療數(shù)據(jù)，運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析明確真實(shí)世界中的用藥規(guī)律，為中醫(yī)臨床治療UA提供參考。方法 用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，納入2019年1月至2020年3月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院符合條件的390例UA住院患者，收集中藥處方，對(duì)用藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，計(jì)算網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)參數(shù)和核心節(jié)點(diǎn)，分析UA患者中醫(yī)臨床核心藥物、核心處方總結(jié)出臨床處方規(guī)律。結(jié)果 通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，本研究中UA患者的核心藥物為丹參、茯苓、川芎、陳皮、紅花、麥冬、黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、甘草、白術(shù)、半夏、黨參、赤芍、枳殼、黃芩、郁金、三七、黃連、桃仁和瓜蔞等，屬于活血化瘀藥、補(bǔ)陰藥、補(bǔ)氣藥、理氣藥、化濕藥、化痰藥和清熱藥;核心處方為理氣活血、健脾化痰方，滋陰活血方，益氣健脾、理氣活血方和清熱理氣、通絡(luò)止痛方四類(lèi)處方。核心藥物和核心處方都是中醫(yī)胸痹心痛病根本病機(jī)“陽(yáng)微陰弦”思想指導(dǎo)下的用藥。結(jié)論 本研究通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析法得出真實(shí)世界不穩(wěn)定型心絞痛患者的中醫(yī)治療為病機(jī)“陽(yáng)微陰弦”指導(dǎo)下的處方用藥。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析能提煉出真實(shí)世界中醫(yī)資料的精華，為中醫(yī)臨床提供參考。

[關(guān)鍵詞] 不穩(wěn)定型心絞痛;陰微陽(yáng)弦;真實(shí)世界研究;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R256.22? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）14-0139-04

Complex network analysis of traditional Chinese medicine for unstable angina based on real-world research

WANG Shiwang CHEN Qilan CHEN Tielong

1.Hangzhou Dingqiao Hospital， Hangzhou? 310000， China; 2.Hangzhou TCM Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? 310000， China

[Abstract] Objective To collect clinical diagnosis and treatment data of patients with unstable angina （UA）， and use complex network analysis to clarify the medication rules in the real world， to provide reference for clinical treatment of UA in TCM. Methods A total of 390 eligible patients with UA hospitalized in the Hangzhou TCM Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University from January 2019 to March 2020 were included， using complex network analysis method. The TCM prescriptions were collected to construct a complex network of medications. The topological parameters and core nodes of the network were calculated. The core clinical medications and core prescriptions of UA patients were analyzed to summarize the clinical prescription rules. Results Complex network analysis indicated that core medications for UA patients in this study were Danshen， Fuling， Chuanxiong， Chenpi， Honghua， Maidong， Huangqi， Danggui， Baizhu， Gancao， Banxia， Dangshen， Chishao， Zhike， Huangqin， Yujin， Sanqi， Hhuanglian， Taoren and Gualou， which could promote blood circulation and remove blood stasis， tonify Yin， tonify Qi， regulate Qi， eliminate dampness， eliminate phlegm， and clear heat. There were four core prescriptions， including to regulate Qi and promote blood circulation， and tonify spleen and eliminate phlegm; to tonify Yin and promote blood circulation; to tonify Qi and spleen， and regulate Qi and promote blood circulation; and to clear heat and regulate Qi， and remove obstruction and relieve pain. The core medications and core prescriptions were used under the guidance of the "Yang less Yin more" thought for the fundamental pathogenesis of obstruction of XinTongBing in TCM. Conclusion This study uses complex network analysis to conclude that TCM treatment of patients with unstable angina in the real world is the prescription medication under the guidance of the pathogenesis "Yang less Yin more". Complex network analysis can extract the essence of real-world TCM data and provide references for TCM clinical practice.54D8624E-37DB-48ED-BF91-0A94CA6FBFFD

[Key words] Unstable angina; Yang less Yin more; Real-world research; Complex network analysis

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一種嚴(yán)重類(lèi)型，具有進(jìn)行性惡化的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者的身體健康[1]。中醫(yī)藥辨證治療UA在臨床實(shí)踐中應(yīng)用廣泛，有一定療效且不良反應(yīng)較少[2]。

近年來(lái)，循證醫(yī)學(xué)的不足得到越來(lái)越多研究者的關(guān)注[3]，而真實(shí)世界（real world study，RWS）研究不局限于隨機(jī)分組和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，數(shù)據(jù)來(lái)源于真實(shí)的臨床活動(dòng)，與中醫(yī)復(fù)雜的臨床環(huán)境具有天然一致性[4]。

目前對(duì)UA患者真實(shí)世界的中醫(yī)用藥研究較少，同時(shí)雖然真實(shí)世界有臨床醫(yī)生通過(guò)多年臨床實(shí)踐積累的不穩(wěn)定型心絞痛診治經(jīng)驗(yàn)，但存在信息海量、數(shù)據(jù)分散等問(wèn)題，而復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可有效地挖掘方劑中的配伍規(guī)律，給中醫(yī)理論提供科學(xué)實(shí)證，為方劑與中藥、方劑與病證等之間并存互動(dòng)的復(fù)雜關(guān)系輔以科學(xué)解釋[5]。

因此，本研究基于真實(shí)世界擬通過(guò)中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析探討UA的用藥規(guī)律，為臨床遣方用藥提供思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[1]、《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]、《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》[7]、2014《AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndromes》[8]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;②年齡不限;③在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院住院治療，在接受西藥常規(guī)治療的同時(shí)自愿接受中藥湯劑治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①同時(shí)合并心肌炎、心肌病、主動(dòng)脈夾層、肺栓塞者;②2周內(nèi)服用其他中藥制劑者。

1.4 數(shù)據(jù)整理

將收集到的患者一般資料、病史、西醫(yī)診斷、治法方藥錄入Microsoft Excel 2013，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，若患者住院期間有多張中藥處方僅錄入第一張，數(shù)據(jù)錄入實(shí)行雙錄入。錄入完成后，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，對(duì)中藥名進(jìn)行規(guī)范，如三七、田七統(tǒng)一規(guī)范為三七，淫羊藿、仙靈脾統(tǒng)一為仙靈脾等，藥名規(guī)范化以《中華本草》為依據(jù)。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)建模，進(jìn)行分析、量化和預(yù)測(cè)。本研究使用GEPHI 0.8.2軟件對(duì)收集到的中藥處方分析其拓?fù)鋵傩灾挡⒗L制網(wǎng)絡(luò)圖。網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)代單個(gè)處方的組成藥物，邊代表節(jié)點(diǎn)之間的配伍關(guān)系。運(yùn)用軟件中“統(tǒng)計(jì)”分析模塊，計(jì)算拓?fù)涮卣鲄?shù)：“平均度”“網(wǎng)絡(luò)直徑”以及“特征向量中心度”。利用K核心算法得到連接最緊密的核心藥物[9]。對(duì)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)以Fruchterman Reingold布局形式進(jìn)行可視化展示[10]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入2019 年1月至2020年3月杭州市中醫(yī)院收治的符合標(biāo)準(zhǔn)不穩(wěn)定型心絞痛患者390例，平均年齡（68.00±10.01）歲，其中男214例（54.87%），女176例（45.13%）。不穩(wěn)定型心絞痛患者合并病以高血壓（38.21%，149/390）、糖尿?。?2.82%，50/390）、肺部感染（11.02%，43/390）最為常見(jiàn)。

2.2 中藥結(jié)果

本次研究390例處方一共涉及335味中藥，其中出現(xiàn)頻次最高的是丹參，其次前20味依次為川芎、紅花、茯苓、赤芍、陳皮、甘草、半夏、黨參、當(dāng)歸、桃仁、麥冬、黃芪、瓜蔞、白術(shù)、薤白、枳殼、柴胡、三七、五味子。頻次統(tǒng)計(jì)前10位中藥見(jiàn)表1。

使用Gephi軟件的“統(tǒng)計(jì)”模塊，進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的“平均度”“網(wǎng)絡(luò)直徑”和“特征向量中心度”等拓?fù)鋮?shù)的計(jì)算。此網(wǎng)絡(luò)中平均節(jié)點(diǎn)度為59.012，335個(gè)節(jié)點(diǎn)中大于平均節(jié)點(diǎn)度的共有116個(gè)，將節(jié)點(diǎn)度前20位的節(jié)點(diǎn)拓?fù)涮卣鲄?shù)列于表2，為丹參、茯苓、川芎、陳皮、紅花、麥冬、黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、甘草、白術(shù)、半夏、黨參、赤芍、枳殼、黃芩、郁金、三七、黃連、桃仁和瓜蔞，以上中藥的節(jié)點(diǎn)度、緊密度、特征向量中心度都非常高，其中中藥節(jié)點(diǎn)度最高的是丹參，節(jié)點(diǎn)度為290、緊密度為0.886、特征向量中心度為0.935，是網(wǎng)絡(luò)中的最核心的中藥節(jié)點(diǎn)，可視化結(jié)果見(jiàn)圖1。可以看出這些節(jié)點(diǎn)度較高的藥物主要為活血化瘀藥、補(bǔ)陰藥、補(bǔ)氣藥、理氣藥、化濕藥、化痰藥和清熱藥。

計(jì)算網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)之間的邊的權(quán)重，權(quán)重越大，代表相連藥物之間越緊密，權(quán)重值排前9的節(jié)點(diǎn)對(duì)列于表3，可看出前9對(duì)節(jié)點(diǎn)的權(quán)重值均在100以上，關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，配對(duì)頻度由高到低依次為丹參—川芎，丹參—紅花，紅花—川芎，川芎—赤芍，紅花—赤芍，茯苓—丹參，丹參—赤芍，陳皮—丹參，甘草—丹參。

運(yùn)用軟件的“過(guò)濾”模塊，以K核心算法得到核心藥物配伍網(wǎng)絡(luò)圖（K值=54），節(jié)點(diǎn)數(shù)為91，邊數(shù)為3298，并通過(guò)軟件內(nèi)置社區(qū)探測(cè)算法模塊進(jìn)行藥物分類(lèi)，見(jiàn)圖2。圖中每個(gè)節(jié)點(diǎn)的字體大小以該節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)度為依據(jù)，節(jié)點(diǎn)度越大，藥物在方劑中配伍使用的概率越大，同一顏色節(jié)點(diǎn)代表同一分組。根據(jù)核心藥物的配伍關(guān)系和分區(qū)，結(jié)合中醫(yī)理論可以總結(jié)出治療不穩(wěn)定性心絞痛的核心組方4組，其中藥物均由節(jié)點(diǎn)度大于100的中藥組成：處方1，以丹參、茯苓、陳皮、白術(shù)、甘草、半夏、黨參、郁金、三七、黃連、砂仁、降香、竹茹、枳實(shí)、山楂、炒麥芽、麥芽、萊菔子為核心藥物的理氣活血、健脾化痰方;處方2，由川芎、紅花、麥冬、赤芍、桃仁、瓜蔞、酸棗仁、五味子、薤白、遠(yuǎn)志、玉竹為主組成的滋陰活血方;處方3，由黃芪、當(dāng)歸、枳殼、炙甘草、白芍、桂枝、柴胡、炒白術(shù)、桔梗、厚樸、牛膝、牡蠣、蒼術(shù)、山藥、生地、大棗、龍骨、生地黃等藥物組成的益氣健脾、理氣活血方;處方4，由黃芩、太子參、地龍、澤瀉、延胡索、葛根、天麻、瓜蔞皮、檀香、雞血藤、北沙參、杜仲、佩蘭等藥物組成的清熱理氣、通絡(luò)止痛方。同時(shí)核心藥物中包含天麻、鉤藤等治療眩暈病常用藥對(duì)，桔梗、沙參、玉竹、佩蘭、蒲公英、前胡、蘆根、浙貝母等肺部感染常用藥，同時(shí)也有大量酸棗仁、牡蠣、龍骨、遠(yuǎn)志、百合、合歡皮、茯神等安神藥物，火麻仁、大黃等通便藥，這與患者常合并高血壓病、肺部感染等較為符合。54D8624E-37DB-48ED-BF91-0A94CA6FBFFD

3 討論

近年來(lái)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析已成為解決中醫(yī)藥等復(fù)雜問(wèn)題深度挖掘的熱點(diǎn)[11]，但目前中醫(yī)藥研究中復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)更多用于古代醫(yī)籍和名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的挖掘，而此次復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，數(shù)據(jù)來(lái)源與真實(shí)世界的臨床診療活動(dòng)，數(shù)據(jù)量更大，情況更為復(fù)雜，仍能很好的總結(jié)出不穩(wěn)定心絞痛患者的真實(shí)臨床中藥使用規(guī)律，得到研究結(jié)果在深度和維度上都遠(yuǎn)高于常規(guī)統(tǒng)計(jì)分析，為今后的中醫(yī)治療不穩(wěn)定型心絞痛及其他疾病的研究提供思路和方法。

中醫(yī)對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的病機(jī)一直有深刻的認(rèn)識(shí)。中醫(yī)本沒(méi)有不穩(wěn)定型心絞痛這一病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)主要將其歸屬于“胸痹、心痛、真心痛、厥心痛、卒心痛”的范疇。張仲景《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中指出胸痹心痛的病因病機(jī)為“陽(yáng)微陰弦”，“陽(yáng)微”指機(jī)體正氣不足，氣血陰陽(yáng)虧虛，“陰弦”指有形實(shí)邪侵襲，如痰濁、瘀血、陰寒、氣滯等?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)胸痹心痛病的認(rèn)識(shí)可總結(jié)為“陽(yáng)微陰弦”的傳承與發(fā)展，如國(guó)醫(yī)大師張學(xué)文認(rèn)為胸痹心痛屬于虛實(shí)夾雜，“痰瘀虛毒”為主要的病因病機(jī)[12]。本研究的處方用藥的規(guī)律也可概況為補(bǔ)虛：益氣、養(yǎng)陰，祛實(shí)：活血化瘀、理氣、祛濕、化痰和清熱，與歷代醫(yī)家對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的中醫(yī)病機(jī)“陽(yáng)微陰弦”高度吻合。

目前雖然冠心病的中醫(yī)藥研究越來(lái)越多對(duì)，但不穩(wěn)定型心絞痛的中醫(yī)用藥研究較少且多局限于單證型、單方藥，存在科研與臨床脫節(jié)的實(shí)際問(wèn)題，不能全面闡述出根本病機(jī)“陽(yáng)微陰弦”思想指導(dǎo)下的處方用藥規(guī)律。如有學(xué)者將不穩(wěn)定型心絞痛患者分為氣虛血瘀證、心血瘀阻證、痰阻心脈證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證、心腎陰虛證、陰寒凝滯證和陽(yáng)氣虛衰證等8個(gè)證型進(jìn)行研究[13]，但從本研究可以看出，核心藥方藥物組成難以單個(gè)證型概括，如果人為地將患者根據(jù)較簡(jiǎn)單的證型分類(lèi)，那么得出的研究結(jié)果必然不能反映真實(shí)世界的用藥規(guī)律。

本研究得出不穩(wěn)定型心絞痛患者中醫(yī)用藥規(guī)律：核心藥主要為活血化瘀藥、補(bǔ)陰藥、補(bǔ)氣藥、理氣藥、化濕藥、化痰藥和清熱藥;核心處方主要為理氣活血、健脾化痰方，滋陰活血方，益氣健脾、理氣活血方和清熱理氣、通絡(luò)止痛方四類(lèi)處方。四類(lèi)核心處方為活血化瘀、益氣、祛濕、化痰、滋陰、理氣、清熱等不同治則的組合，每一處方的治療重點(diǎn)也不同，均不是單一治則的處方，這與臨床實(shí)際更為符合，這樣的核心方能為臨床處方用藥提供更多參考。

吳榮等[14]通過(guò)研究陳可冀院士在冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者的用藥頻率，發(fā)現(xiàn)陳老處方用藥以活血化瘀為主，佐用理氣、化痰、祛濁、補(bǔ)氣、溫陽(yáng)、養(yǎng)陰、宣痹諸法，這與本研究得出的結(jié)論并不完全相同。本研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛患者清熱藥物使用也較為頻繁，筆者認(rèn)為，首先本研究納入的是不穩(wěn)定型心絞痛患者，相對(duì)與穩(wěn)定型心絞痛患者，病程更長(zhǎng)，病情更不穩(wěn)定，血瘀、痰濁、氣郁等實(shí)邪都易日久化熱，導(dǎo)致使用更多清熱類(lèi)藥物，同時(shí)本次研究納入的數(shù)據(jù)均來(lái)自杭州地區(qū)，較北方地區(qū)天氣更為濕熱，且溫病學(xué)派在江浙地區(qū)的影響也更深遠(yuǎn)，這些都可能會(huì)造成用藥偏寒涼，所以本研究結(jié)果中的清熱藥物明顯多于之前的研究。

通過(guò)分析可以看出，真實(shí)世界不穩(wěn)定型心絞痛患者的中醫(yī)治療為病機(jī)“陽(yáng)微陰弦”指導(dǎo)下的處方用藥。通過(guò)對(duì)UA患者真實(shí)世界中醫(yī)用藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，能較好的總結(jié)不穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)用藥特點(diǎn)，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析能提煉出真實(shí)世界中醫(yī)資料的精華，為總結(jié)中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，傳承、發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥提供方法。

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（收稿日期：2021-09-15）54D8624E-37DB-48ED-BF91-0A94CA6FBFFD