白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子在重癥患者應(yīng)激性潰瘍中的表達(dá)水平

劉紅　楊靜靜　王瑞英　張阿利　婁敏娟

[摘要] 目的 探討白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子在重癥患者應(yīng)激性潰瘍中的表達(dá)水平，以期為重癥患者并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防措施和治療方案的制訂提供參考依據(jù)。 方法 采用回顧性分析的方法，選取2019年1月至2020年6月浙江省臺(tái)州醫(yī)院收治的重癥患者218例，基于其有無(wú)并發(fā)應(yīng)激性潰瘍進(jìn)行分組研究，將發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的重癥患者設(shè)定為觀察組（n=33），未發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的重癥患者設(shè)定為對(duì)照組（n=185），對(duì)兩組患者的APACHEⅡ評(píng)分、白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子等表達(dá)水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 納入的重癥患者中應(yīng)激性潰瘍發(fā)生率為15.14%;觀察組患者的APACHEⅡ評(píng)分高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者的血清IL-2表達(dá)水平低于對(duì)照組，而IL-6及TNF-α水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 應(yīng)激性潰瘍作為重癥患者最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，具有較高的病死率，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下其白細(xì)胞介素-2則出現(xiàn)降低的趨勢(shì)，應(yīng)激性潰瘍?cè)絿?yán)重，白細(xì)胞介素-6及TNF-α表達(dá)水平則越高，許多細(xì)胞因子在應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

[關(guān)鍵詞] 重癥患者;應(yīng)激性潰瘍;白細(xì)胞介素;腫瘤壞死因子

[中圖分類號(hào)] R573.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）14-0001-03

Expression levels of interleukin and tumor necrosis factor in severe patients with stress ulcer

LIU Hong? ?YANG Jingjing? ?WANG Ruiying? ?ZHANG Ali? ?LOU Minjuan

Department of Critical Care Medicine， Taizhou Hospital of Zhejiang Province affiliated to Wenzhou Medical University， Linhai? 317000， China

[Abstract] Objective To investigate the expression levels of interleukin and tumor necrosis factor in severe patients with stress ulcers， to provide a reference for the prevention and treatment. Methods A retrospective analysis of 218 severe patients admitted to Taizhou Hospital of Zhejiang Province affiliated to Wenzhou Medical University from January 2019 to June 2020 was conducted. According to whether they had complicated， they were divided into the observation group （n=33） of patients with and the control group （n=185） with patients without stress ulcers. The APACHEⅡ scores， and expression levels of interleukin and tumor necrosis factor in the two groups were statistically analyzed. Results The incidence of stress ulcer among the included severe patients was 15.14%. The APACHE Ⅱscore in the observation group was higher than that in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. The expression level of serum IL-2 in the observation group was lower than that in the control group， while the expression levels of IL-6 and TNF-α in the observation group were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion Stress ulcer is one of the most serious complications in severe patients， with high mortality rate. When the body is under stress， the level of IL-2 tends to decrease. The more serious the stress ulcer， the higher the levels of IL-6 and TNF-α. Many cytokines play an important role in the onset and development of stress ulcers.833658C6-FA08-413B-B27F-E58587A9E3AD

[Key words] Severe patient; Stress ulcer; Interleukin; Tumor necrosis factor

重癥患者應(yīng)激性潰瘍是指機(jī)體在遭受到嚴(yán)重的創(chuàng)傷（如手術(shù)、嚴(yán)重感染以及大面積燒傷等）應(yīng)激狀態(tài)下，尤其是在并發(fā)休克或肝腎等重要臟器功能嚴(yán)重?fù)p害的情況下，引發(fā)胃黏膜的急性病變，表現(xiàn)為胃腸道急性的黏膜糜爛潰瘍、出血、穿孔等癥狀。作為重癥患者最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其病死率較高，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1-2]。相關(guān)研究顯示，嚴(yán)重創(chuàng)傷（包括大面積燒傷及大手術(shù)）、嚴(yán)重感染、顱腦損傷、腦出血及某些藥物刺激等均為重癥患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的重要原因[3]。研究顯示，顱腦損傷患者應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病率為40%～80%，而重癥醫(yī)學(xué)科的患者應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病率為40%～60%[4-6]。目前臨床上關(guān)于重癥患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的機(jī)制尚不確切，大部分認(rèn)為是由于生理應(yīng)激性反應(yīng)損害了胃腸道黏膜的防御機(jī)制，造成胃腸道黏膜的缺血缺氧等所致[7]。本研究對(duì)重癥并發(fā)應(yīng)激性潰瘍患者的白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子的表達(dá)水平進(jìn)行分析，以期在微觀上研究應(yīng)激性潰瘍發(fā)生、發(fā)展及防治效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用回顧性分析的方法，選取2019年1月至2020年6月浙江省臺(tái)州醫(yī)院收治的重癥患者218例。患者年齡8～79歲，平均（43.56±9.55）歲;男125例，女93例;病情分布：嚴(yán)重創(chuàng)傷患者56例，全身嚴(yán)重感染患者42例，心腦血管意外患者25例，重型顱腦損傷患者72例，其他患者23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整;②伴有免疫功能相關(guān)性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重的肝腎功能不全者;②患有惡性腫瘤者;③既往患有消化道潰瘍且未愈合者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

將納入的218例重癥患者依據(jù)有無(wú)并發(fā)應(yīng)激性潰瘍進(jìn)行分組研究，收集各組患者的臨床一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。應(yīng)激性潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[8]：出現(xiàn)明顯的消化道出血癥狀（如嘔血、便血等）;或無(wú)顯性出血但伴有胃腸引流液及大便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性，而機(jī)體無(wú)明顯其他部位出血但發(fā)生不明原因血紅蛋白下降≥20 g/L，機(jī)體出現(xiàn)急腹癥癥狀及體征，且內(nèi)鏡檢查顯示胃腸道呈現(xiàn)以糜爛及潰瘍?yōu)橹鞯奶卣鳎绕涠嘁娪谖傅准拔阁w部。將發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的重癥患者作為觀察組（n=33），未發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的重癥患者作為對(duì)照組（n=185）。收集兩組患者的白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，對(duì)兩組患者的白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子等表達(dá)水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①于患者空腹?fàn)顟B(tài)下收集靜脈血，并采用離心機(jī)3000 r/min 15 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）。

②分析比較兩組患者的急性生理與慢性健康（APACHE）Ⅱ評(píng)分。APACHEⅡ評(píng)分由12項(xiàng)生理參數(shù)、慢性疾病健康狀態(tài)及年齡組成。其中生理參數(shù)共60分，慢性疾病健康狀態(tài)2～5分，年齡評(píng)分0～6分，總分0～71分[9]。評(píng)分越高表示病情越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重癥患者并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生情況

納入的218例重癥患者中有33例并發(fā)應(yīng)激性潰瘍，發(fā)生率為15.14%（33/218）。

2.2 兩組患者的一般資料比較

將33例并發(fā)應(yīng)激性潰瘍患者作為觀察組，185例未并發(fā)應(yīng)激性潰瘍患者作為對(duì)照組，其中觀察組平均年齡（42.95±8.86）歲，對(duì)照組平均年齡（43.96±8.92）歲。觀察組患者的應(yīng)激性潰瘍發(fā)生于術(shù)后或創(chuàng)傷后的2 d至2周。

2.3 兩組患者的APACHEⅡ評(píng)分比較

觀察組患者的APACHEⅡ評(píng)分為（19.96±6.12）分，對(duì)照組患者為（13.26±4.15）分，觀察組患者的APACHEⅡ評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.885，P<0.001）。

2.4 兩組患者的血清IL-2、IL-6及TNF-α水平比較

觀察組患者的血清IL-2表達(dá)水平低于對(duì)照組，而IL-6及TNF-α水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

各種嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴(yán)重的心理疾病均可引發(fā)應(yīng)激性潰瘍，出現(xiàn)胃腸道黏膜糜爛潰瘍甚至出血、穿孔等臨床癥狀。有研究顯示，發(fā)生應(yīng)激性潰瘍出血患者的死亡率高達(dá)48.5%～65.0%，且延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間[10-12]，由此可見重癥患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍會(huì)對(duì)其生命健康造成嚴(yán)重危害。因此，臨床上對(duì)具有應(yīng)激性潰瘍危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)給予積極的預(yù)防干預(yù)。

應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生機(jī)制可能為多項(xiàng)因素的綜合作用，如胃黏膜受損及屏障功能的下降、局部血流供應(yīng)障礙及氧自由基的增加等均可能與應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究提及，當(dāng)機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，免疫細(xì)胞上的受體調(diào)節(jié)機(jī)體的激素水平，釋放大量的細(xì)胞因子，血清中如兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素等水平上升，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體胃腸道黏膜及其血管強(qiáng)烈的收縮而降低血流量，使得胃腸道黏膜缺血缺氧而導(dǎo)致其通透性增加，損害機(jī)體的胃腸道黏膜的免疫及屏障功能，從而引發(fā)應(yīng)激性潰瘍[13-15]。研究顯示，細(xì)胞因子可經(jīng)腦-腸軸調(diào)節(jié)胃酸及黏膜上皮的平衡，在胃潰瘍的形成與保護(hù)機(jī)制中發(fā)揮重要的作用[16]。相關(guān)研究提出，白細(xì)胞介素與應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，其中主要為白細(xì)胞介素-2及白細(xì)胞介素-6[17]。833658C6-FA08-413B-B27F-E58587A9E3AD

本研究結(jié)果顯示，納入的重癥患者中并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率為15.14%，其中并發(fā)應(yīng)激性潰瘍患者的APACHEⅡ評(píng)分明顯高于未并發(fā)應(yīng)激性潰瘍患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），APACHEⅡ評(píng)分越高提示患者病情越嚴(yán)重，表明機(jī)體的氧化應(yīng)激程度越嚴(yán)重。并發(fā)應(yīng)激性潰瘍患者的血清IL-2表達(dá)水平低于未并發(fā)應(yīng)激性潰瘍患者，而IL-6及TNF-α水平高于未并發(fā)應(yīng)激性潰瘍患者，組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。分析原因如下，白細(xì)胞介素-2作為一種具有多向性作用的細(xì)胞因子在機(jī)體的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，且相關(guān)研究提示，白細(xì)胞介素-2可作為機(jī)體細(xì)胞免疫功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)[18]。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下白細(xì)胞介素-2則出現(xiàn)降低趨勢(shì)，目前關(guān)于該具體機(jī)制尚不明晰。白細(xì)胞介素-6既可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)及中樞的致熱，又參與下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活。白細(xì)胞介素-6通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌作用激活H-P-A軸而導(dǎo)致皮質(zhì)激素釋放增加，從而促進(jìn)應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。相關(guān)研究得出，白細(xì)胞介素-6在胃潰瘍患者的胃黏膜中表達(dá)陽(yáng)性，推斷白細(xì)胞介素-6通過(guò)參與黏膜免疫應(yīng)答而在潰瘍的產(chǎn)生中發(fā)揮作用[19]。有研究得出，機(jī)體血清白細(xì)胞介素-6水平和應(yīng)激性潰瘍的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)相關(guān)性，白細(xì)胞介素-6水平越高則提示其應(yīng)激性潰瘍?cè)絿?yán)重[20]。有研究顯示，應(yīng)激性潰瘍黏膜損傷程度越嚴(yán)重，其白細(xì)胞介素-6的表達(dá)水平越高，提示白細(xì)胞介素-6可能在應(yīng)激性潰瘍中對(duì)炎癥細(xì)胞的趨化、激活及浸潤(rùn)中發(fā)揮重要作用[21]。TNF-α參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)及細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，但產(chǎn)生過(guò)量的TNF-α則會(huì)損害機(jī)體。腫瘤壞死因子作為免疫功能因子的一種，其大量分泌可導(dǎo)致胃黏膜的損傷，其通過(guò)啟動(dòng)凝血過(guò)程，促使小血管內(nèi)凝血，進(jìn)而導(dǎo)致胃腸道黏膜的缺血缺氧甚至壞死等，可見其在應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生發(fā)展中具有重要影響。TNF-α可致應(yīng)激后機(jī)體炎癥反應(yīng)并加重胃腸道損害的程度，破壞胃腸道屏障，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及胃腸道黏膜的損害程度加重，形成惡性循環(huán)。

綜上所述，應(yīng)激性潰瘍作為重癥患者最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，具有較高的病死率，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。許多細(xì)胞因子在應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下其白細(xì)胞介素-2則出現(xiàn)降低的趨勢(shì)，但應(yīng)激性潰瘍?cè)絿?yán)重，白細(xì)胞介素-6及TNF-α表達(dá)水平越高，應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生發(fā)展可能為多項(xiàng)因素的綜合作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?胡詩(shī)浩，楊旭萍，劉佩芳，等.腦卒中并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2019，9（16）：47-50，135.

[2]? ?鄭培，高微，陳瑩.危重癥患者并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的病因、防治及護(hù)理[J].醫(yī)學(xué)研究與教育，2015，32（1）：80-84.

[3]? ?王燕秋，李靖.危重癥患者應(yīng)激性潰瘍藥物性預(yù)防研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2020，28（4）：316-318.

[4]? ?余璞琳，呂炎基，王常松.重癥患者預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的必要性與弊端[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2018，47（11）：199-201.

[5]? ?陸剛，張羽，張學(xué)敏.膿毒癥患者外周血HMGB1、TLRs水平與應(yīng)激性潰瘍的相關(guān)性[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2019， 48（7）：125-128，112.

[6]? ?李廣超，于巖波，李延青.質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的臨床研究現(xiàn)狀與展望[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（38）：3104-3106.

[7]? ?田欣逸，田禮軍，王洪青，等.應(yīng)激性潰瘍患者血清CRP、IL-6水平及相關(guān)性分析[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2019，40（22）：2783-2785.

[8]? ?柏愚，李延青，任旭，等.應(yīng)激性潰瘍防治專家建議（2018版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2018，98（42）：3392-3395.

[9]? ?李丹丹，劉怡，任悅，等.應(yīng)激性潰瘍預(yù)防用藥指征的相關(guān)文獻(xiàn)分析[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2019，18（18）：2008-2012.

[10]? 蒙波，徐強(qiáng)，趙璇，等.預(yù)防應(yīng)激性潰瘍對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎影響的meta分析[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2020，5（22）：8-11.

[11]? 范路梅，魏紅，謝小紅.重癥腦出血病人血清HSP70、HSP90水平與應(yīng)激性潰瘍的關(guān)系[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2020，18（14）：2328-2331.

[12]? 許云姣，吳文笛，張志畢，等.基于P13K/AKt及NF-kB信號(hào)通路探討大鼠應(yīng)激性潰瘍的關(guān)鍵保護(hù)因子[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2021，42（6）：79-83.

[13]? 王生鋒，祁紹艷.急性胰腺炎患者血清HSP70、HSP90水平與應(yīng)激性潰瘍的相關(guān)性[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2019，19（2）：222-225.

[14]? 嚴(yán)貴忠，王登峰，侯博儒，等.顱腦創(chuàng)傷并發(fā)應(yīng)激性潰瘍中Ghrelin保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].創(chuàng)傷外科雜志，2016， 18（3）：179-181.

[15]? 梁艷旭.ICU中應(yīng)激性潰瘍患者血清表皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素2及血小板活化因子的臨床研究[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2017：30.

[16]? 閔小彬，郭志剛.重型顱腦創(chuàng)傷患者繼發(fā)應(yīng)激性潰瘍的機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J].醫(yī)療裝備，2021，34（8）：191-192.

[17]? 魏以召，王爍，楊拯，等.應(yīng)激性潰瘍相關(guān)肽的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（11）：1908-1909.

[18]? 張曉娜.急性腦梗死并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的相關(guān)因素分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2021，29（2）：79-81.

[19]? 吳穎琦，王旒靖，薛婷，等.針刺對(duì)應(yīng)激性潰瘍模型大鼠腦組織與血清中Ghrelin及血清中IL-1β、IL-4含量的影響[J].北京中醫(yī)藥，2020，39（10）：1033-1038，1117.

[20]? 許云姣，吳文笛，張志畢，等.基于P13K/AKt及NF-kB信號(hào)通路探討大鼠應(yīng)激性潰瘍的關(guān)鍵保護(hù)因子[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2021，42（6）：79-83.

[21]? 王曉虹.重癥患者應(yīng)激性胃黏膜病變屏障及免疫功能變化的研究[J].濟(jì)南：山東大學(xué)，2019：62.

（收稿日期：2021-09-14）833658C6-FA08-413B-B27F-E58587A9E3AD