婚姻狀態(tài)對(duì)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者預(yù)后的影響：一項(xiàng)傾向性評(píng)分匹配研究

任振強(qiáng)，關(guān)毅，彭飛，史永濤，于蒙洋

本研究要點(diǎn)：

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）的預(yù)后較差，而婚姻狀態(tài)對(duì)PNSCL患者預(yù)后的影響尚不明確。本研究通過美國(guó)“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果”數(shù)據(jù)庫(kù)獲取PCNSL病例資料，探究婚姻狀態(tài)對(duì)PCNSL患者總生存（OS）和癌因生存（CSS）的影響。 結(jié)果顯示，與已婚患者相比，非已婚PCNSL患者的OS和CSS更差；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，相比于已婚PCNSL患者，單身患者、離異患者和喪偶患者的OS和CSS均更差。提示在臨床實(shí)踐中，除了關(guān)注傳統(tǒng)的腫瘤生物學(xué)特征外，還應(yīng)關(guān)注婚姻狀態(tài)對(duì)PCNSL患者預(yù)后的影響。

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是一種罕見的淋巴結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，原發(fā)位置僅局限于腦、腦脊膜、脊髓和眼等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，無(wú)其他部位受累［1］。PCNSL具有高度侵襲性［2］，預(yù)后差，其5年和10年生存率分別僅為29.9%和22.2%，中位生存時(shí)間僅為31個(gè)月［3-4］。因此，明確PCNSL的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素是改善PCNSL患者預(yù)后的重要環(huán)節(jié)，這已成為當(dāng)前PCNSL研究的熱點(diǎn)問題。既往研究顯示，除臨床病理因素外，已明確的PCNSL患者的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素包括年齡、病理類型、體力狀況評(píng)分和化療等［5-7］。然而，生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式提示臨床工作者除了關(guān)注患者的臨床病理因素，還應(yīng)關(guān)注患者的社會(huì)心理因素［8］?；橐鍪侵匾纳鐣?huì)心理因素之一［9］，研究已明確婚姻狀態(tài)與多種癌癥的預(yù)后相關(guān)，如口頰癌、肺癌、軟組織肉瘤等［8，10-11］。近期研究初步發(fā)現(xiàn)，婚姻狀態(tài)與PCNSL患者預(yù)后有關(guān)，但該研究?jī)H將婚姻狀態(tài)作為協(xié)變量之一，未均衡不同婚姻狀態(tài)患者的組間基線資料，結(jié)果可能存在偏倚；并且該研究納入了婚姻狀態(tài)未知的患者，這對(duì)探究婚姻狀態(tài)與PCNSL患者預(yù)后的關(guān)系造成較大的混雜影響［12］。因此，婚姻狀態(tài)對(duì)PCNSL患者預(yù)后的影響尚不確定，需要通過均衡患者的組間基線資料偏倚進(jìn)一步明確。由于PCNSL發(fā)病率低，為實(shí)現(xiàn)多中心、大樣本病例數(shù)據(jù)的獲取，本研究從美國(guó)國(guó)立癌癥研究所“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果”（Surveillance，Epidemiology，and EndResults，SEER） 數(shù) 據(jù) 庫(kù) 獲 取PCNSL病例數(shù)據(jù)，通過傾向性評(píng)分匹配（PSM）均衡組間基線資料偏倚，探究婚姻狀態(tài)對(duì)PCNSL患者預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇 本研究為多中心的回顧性研究，從SEER Stat軟件（version 8.3.6）收集2000—2016年病理確診的PCNSL患者的病例資料。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是國(guó)際公認(rèn)的權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)，收集了18個(gè)腫瘤中心的資料，已被國(guó)內(nèi)外研究廣泛使用［10，13-14］。PCNSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）《國(guó)際腫瘤分類法》第3版（ICD-O-3）的組織學(xué)代碼為590-9599、9670-9699、9700-9719、9720-9729；（2）腫瘤解剖部位代碼為C71.0-C72.9、C75.1、C75.3［15］?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診年齡≥18歲；（2）隨訪信息完整；（3）PCNSL確診時(shí)婚姻狀態(tài)信息明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多發(fā)性腫瘤；（2）種族、病理類型信息缺失；（3）婚姻狀態(tài)為分居或未婚同居的患者；（4）只有尸檢或死亡證明報(bào)告的病例。本研究最終從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)納入3 993例PCNSL患者。

1.2 研究變量與結(jié)局 從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)收集PCNSL患者的社會(huì)人口學(xué)資料（婚姻狀態(tài)、確診年齡、種族、性別和確診年份）、臨床病理資料（病理類型、腫瘤位置）、治療資料（手術(shù)、放療和化療）及結(jié)局資料（生存信息和隨訪時(shí)間）。依據(jù)婚姻狀態(tài)將患者分為已婚和非已婚兩組，其中非已婚包括單身、離異和喪偶。隨訪時(shí)間定義為從診斷日期起直至死亡或隨訪結(jié)束日期，隨訪結(jié)束日期為2016-12-31。本研究的終點(diǎn)事件為總生存（overall survival，OS）和癌因生存（cancer-specific survival，CSS）。OS指確診PCNSL后任何原因引起的死亡，CSS指確診PCNSL后由PCNSL引起的死亡［16］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 7.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類變量以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示。生存曲線采用Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗(yàn)。通過單因素和多因素Cox回歸分析婚姻狀態(tài)對(duì)PCNSL患者預(yù)后的影響。PSM是基于“反事實(shí)分析”原理的非參數(shù)估計(jì)方法，可達(dá)到均衡組間協(xié)變量及減少處理組的選擇偏倚的目的。為平衡已婚和非已婚患者的組間基線資料差異，減少結(jié)果的混雜偏倚，本研究運(yùn)用R 3.6.1軟件進(jìn)行1∶1最鄰近匹配的PSM［17］。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 3 993例PCNSL患者中，已婚2 357例（59.03%），非已婚1 636例（40.97%）。PSM前，已婚組與非已婚組患者確診年齡、種族、性別、腫瘤位置、接受手術(shù)和化療比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PSM后，已婚組和非已婚組患者基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 PSM前后已婚組與非已婚組PCNSL患者的基線資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of baseline characteristics between married and single primary central nervous system lymphoma patients before and after propensity score matching

2.2 PSM前后已婚組和非已婚組PCNSL患者OS和CSS比較 匹配前，已婚患者OS和CSS的中位生存時(shí)間分別為25（34）個(gè)月和33（31）個(gè)月，非已婚患者OS和CSS的中位生存時(shí)間分別為18（30）個(gè)月和24（31）個(gè)月；匹配后，已婚患者OS和CSS的中位生存時(shí)間分別為28（35）個(gè)月和39（32）個(gè)月，非已婚患者OS和CSS的中位生存時(shí)間分別為19（31）個(gè)月和25（32）個(gè)月。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，PSM前后結(jié)果均表明，不同婚姻狀態(tài)PCNSL患者OS和CSS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 PSM前后已婚組和非已婚組PCNSL患者的生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves estimating the survival in married and single patients with primary central nervous system lymphoma

2.3 婚姻狀態(tài)（已婚、非已婚）對(duì)PCNSL患者預(yù)后影響的單因素和多因素Cox回歸分析 單因素和多因素Cox回歸結(jié)果均表明，婚姻狀態(tài)是PCNSL患者的OS和CSS的獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素（P均＜0.001）。PSM后單因素Cox回歸分析顯示，非已婚患者的OS風(fēng)險(xiǎn)是已婚患 者 的 1.19倍〔95%CI（1.09，1.30），P＜0.001〕，非已婚患者的CSS風(fēng)險(xiǎn)是已婚患者的1.18倍〔95%CI（1.08，1.29），P=0.001〕。進(jìn)一步通過多因素Cox回歸分析校正混雜因素的影響，多因素Cox回歸分析納入的校正因素包括：確診年齡、種族、性別、確診年份、病理類型、腫瘤位置、手術(shù)、放療和化療。結(jié)果顯示，匹配后，非已婚患者的OS風(fēng)險(xiǎn)是已婚患者的1.24 倍〔95%CI（1.14，1.36），P＜0.001〕，非已婚患者的CSS風(fēng)險(xiǎn)是已婚患者的1.22倍〔95%CI（1.11，1.33），P＜0.001〕，見表 2～3。

表2 婚姻狀態(tài)（已婚、非已婚）對(duì)PCNSL患者OS影響的單因素和多因素Cox回歸分析Table 2 Univariate and multivariate Cox regression analyses of the influence of marital status on overall survival in patients with primary central nervous system lymphoma

表3 婚姻狀態(tài)對(duì)（已婚、非已婚）PCNSL患者CSS影響的單因素和多因素Cox回歸分析Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analyses of the influence of marital status on cancer-specific survival in patients with primary central nervous system lymphoma

2.4 不同婚姻狀態(tài)（已婚、單身、離異和喪偶）下PCNSL患者OS和CSS比較 進(jìn)一步探究不同婚姻狀態(tài)（已婚、單身、離異和喪偶）對(duì)PCNSL患者OS和CSS的影響。生存分析（Log-rank檢驗(yàn)）結(jié)果顯示，與已婚患者相比，喪偶患者的OS風(fēng)險(xiǎn)和CSS風(fēng)險(xiǎn)更高（P均＜0.001），單身患者的CSS風(fēng)險(xiǎn)更高（P=0.005），已婚、單身和離異患者OS和CSS風(fēng)險(xiǎn)差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見圖2。

圖2 不同婚姻狀態(tài)（已婚、單身、離異和喪偶）下PCNSL患者的生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival analysis for patients with primary central nervous system lymphoma by marital status

2.5 不同婚姻狀態(tài)（已婚、單身、離異和喪偶）對(duì)PCNSL患者預(yù)后影響的單因素和多因素Cox回歸分析單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，與已婚患者相比，喪偶患者的OS和CSS風(fēng)險(xiǎn)均最高（P均＜0.001）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，單身患者OS和CSS風(fēng)險(xiǎn)分別是已婚患者的1.14倍〔95%CI（1.03，1.27），P=0.013〕 和 1.15倍〔95%CI（1.03，1.29），P=0.012〕，離異患者OS和CSS風(fēng)險(xiǎn)分別是已婚患者的1.23倍〔95%CI（1.07，1.41），P=0.004〕和1.22倍〔95%CI（1.05，1.41），P=0.009〕，喪偶患者OS和CSS風(fēng)險(xiǎn)分別是已婚患者的1.37倍〔95%CI（1.21，1.54），P＜0.001〕 和 1.28 倍〔95%CI（1.12，1.46），P=0.013〕，見表 4～5。

表4 不同婚姻狀態(tài)（已婚、單身、離異和喪偶）對(duì)PCNSL患者OS影響的單因素和多因素Cox回歸分析Table 4 Univariate and multivariate Cox regression analyses of the influence of different marital status on overall survival in patients with primary central nervous system lymphoma

表5 不同婚姻狀態(tài)（已婚、單身、離異和喪偶）對(duì)PCNSL患者CCS影響的單因素和多因素Cox回歸分析Table 5 Univariate and multivariate Cox regression analyses of the influence of different marital status on cancer-specific survival in patients with primary central nervous system lymphoma

3 討論

婚姻是重要的社會(huì)心理因素之一，其對(duì)PCNSL患者預(yù)后的影響尚不清楚。本研究結(jié)果表明，婚姻狀態(tài)是PCNSL患者OS和CSS的獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素，與已婚患者相比，單身、離異和喪偶的患者OS和CSS均更差。

3.1 婚姻狀態(tài)是PCNSL患者的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素 本研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的18個(gè)腫瘤注冊(cè)點(diǎn)，屬于多中心的研究，樣本代表性較高，結(jié)果具有一定的普適性。本研究通過PSM均衡組間基線資料，以多因素分析校正混雜因素的影響，結(jié)果均一致表明，PCNSL確診時(shí)婚姻狀態(tài)對(duì)患者的OS和CSS具有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用，非已婚患者的預(yù)后較已婚患者更差。這與既往研究結(jié)果相符合。楊傳維等［12］分析PCNSL患者不同治療方法的療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，婚姻狀態(tài)作為協(xié)變量之一，與PCNSL患者的OS和CSS有關(guān)。然而，該研究未均衡不同婚姻分組的組間基線資料，結(jié)果存在一定的偏倚。并且，該研究納入了婚姻狀態(tài)未知的患者，這對(duì)結(jié)果造成了較大的混雜影響［12］。相對(duì)比而言，本研究以探究婚姻狀態(tài)對(duì)PCNSL患者預(yù)后的影響為主要目的，在進(jìn)一步均衡組間基線資料和校正混雜因素后，得到了更為穩(wěn)健的結(jié)果。此外，CHEN等［8］通過PSM分析發(fā)現(xiàn)，婚姻狀態(tài)是非小細(xì)胞肺癌患者CSS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，已婚患者的預(yù)后優(yōu)于非已婚患者?；仡櫺躁?duì)列研究也表明，婚姻狀態(tài)是炎性乳腺癌患者OS和CSS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，與已婚患者相比，非已婚患者的死亡率更高［16］。上述結(jié)果表明，婚姻狀態(tài)與PCNSL患者的預(yù)后密切相關(guān)，是其OS和CSS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

3.2 不同婚姻狀態(tài)對(duì)PCNSL患者預(yù)后的影響 本研究進(jìn)一步評(píng)估不同婚姻狀態(tài)（已婚、單身、離異和喪偶）對(duì)PCNSL患者OS和CSS的影響。單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，喪偶患者較已婚患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。進(jìn)一步進(jìn)行多因素Cox回歸并校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)，已婚患者預(yù)后最好，喪偶患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最高，單身和離異患者死亡風(fēng)險(xiǎn)居中。該差異考慮是基線因素對(duì)結(jié)果的混雜影響，多因素分析校正混雜偏倚后得到的結(jié)果更加穩(wěn)健。這與ZHANG等［10］的研究結(jié)果相符，已婚、單身、離異和喪偶的軟組織肉瘤患者中，喪偶患者的預(yù)后最差，其次依次為離異、單身和已婚。秦玲玲等［11］探究婚姻狀態(tài)對(duì)頰黏膜鱗癌患者生存影響的研究也發(fā)現(xiàn)，婚姻狀態(tài)是頰黏膜鱗癌患者生存的預(yù)測(cè)因素，與已婚患者相比，單身和不良婚姻（離異和喪偶）患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。其中，在單身、離異和喪偶的PCNSL患者中，單身患者的預(yù)后最好，考慮與離異和喪偶對(duì)患者的心理應(yīng)激更大有關(guān)。上述結(jié)果提示，不同婚姻狀態(tài)對(duì)PCNSL患者的預(yù)后影響不同，單身、離異和喪偶患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。

3.3 婚姻狀態(tài)影響PCNSL患者預(yù)后的相關(guān)機(jī)制 婚姻狀態(tài)影響PCNSL患者預(yù)后的可能原因主要有以下幾點(diǎn)：（1）已婚患者獲得的社會(huì)支持和心理支持相對(duì)更高。婚姻是癌癥患者社會(huì)支持和心理支持的有效來(lái)源之一。PCNSL的診斷可對(duì)患者造成生理和心理方面的負(fù)面影響，PCNSL患者面臨著死亡、腫瘤復(fù)發(fā)等問題，出現(xiàn)抑郁和焦慮的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［18］。配偶提供有效的社會(huì)支持和心理支持，可減輕PCNSL患者的應(yīng)激壓力，從而改善患者的身心健康。FORSYTHE等［19］的研究表明，非已婚癌癥患者比已婚患者承受的心理應(yīng)激更大，接受心理幫助的意愿更低，預(yù)后更差。（2）已婚患者接受化療的比例比非已婚患者更高（71.8%比60.8%）?；熓荘CNSL的一線治療方式，可有效改善患者的預(yù)后。這與WANG等［20］的研究結(jié)果類似，與非已婚的直腸癌患者相比，已婚患者接受手術(shù)和放療治療的比例更高。這可能是因?yàn)榕渑嫉墓膭?lì)與支持促進(jìn)已婚患者的就醫(yī)和治療依從性［21］。（3）已婚患者生活方式相對(duì)更穩(wěn)定、規(guī)律。配偶的監(jiān)督和約束促進(jìn)患者養(yǎng)成良好的作息規(guī)律和生活習(xí)慣，有助于患者病情的康復(fù)，進(jìn)而改善預(yù)后［22］。

3.4 本研究的局限性 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)缺失體力狀況評(píng)分和生化指標(biāo)等變量，未能納入多因素Cox回歸分析以進(jìn)一步校正。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)未記錄婚姻質(zhì)量的信息，本研究未能進(jìn)一步評(píng)估婚姻質(zhì)量對(duì)預(yù)后的影響。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)僅登記患者確診時(shí)的婚姻狀態(tài)，未能進(jìn)一步探究婚姻狀態(tài)變化對(duì)PCNSL患者預(yù)后的影響。

綜上，婚姻狀態(tài)是PCNSL患者OS和CSS的影響因素，提示今后在臨床管理和決策中，除了關(guān)注傳統(tǒng)的腫瘤生物學(xué)特征，還應(yīng)關(guān)注婚姻狀態(tài)對(duì)PCNSL患者預(yù)后的影響。下一步研究應(yīng)探究婚姻狀態(tài)變化和婚姻質(zhì)量對(duì)PCNSL患者預(yù)后的影響。

作者貢獻(xiàn)：任振強(qiáng)提出文章的想法、獲取數(shù)據(jù)、設(shè)計(jì)方案，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；關(guān)毅、彭飛、史永濤進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋、論文初稿撰寫；于蒙洋參與數(shù)據(jù)分析、圖表制作及論文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。