女貞子化學(xué)成分、藥理作用及藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展

劉美紅, 鄒崢嶸

(江西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江西省亞熱帶植物資源保護(hù)與利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌 330022)

女貞子(Ligustri Lucidi Fructus)是木犀科(Oleaceae)女貞屬植物女貞(Ligustrum lucidum)的干燥果實(shí)，產(chǎn)于長(zhǎng)江以南至華南、西南各省區(qū)，向西北分布至陜西、甘肅，朝鮮、印度以及尼泊爾等地也有分布或栽培[1]。女貞子最早記載在《神農(nóng)本草經(jīng)》，作為上等補(bǔ)益類中藥使用已有上千年的歷史，常用于治療肝腎陰虛、眩暈耳鳴、腰膝酸軟、須發(fā)早白、目暗不明、內(nèi)熱消渴、骨蒸潮熱等[2]。女貞子的質(zhì)量控制對(duì)其藥理作用以及藥材品質(zhì)的鑒定極其重要[3]。中國(guó)藥典僅以環(huán)烯醚萜類化合物特女貞苷作為質(zhì)量標(biāo)志物，要求其含量不得低于0.70%[2]。但是中藥材藥效是整體化合物協(xié)同作用的結(jié)果，因此，發(fā)掘多個(gè)藥效成分對(duì)更全面評(píng)價(jià)女貞子質(zhì)量具有重要意義[4]。目前從女貞子中分離鑒定出的化合物主要是三萜類和環(huán)烯醚萜類化合物[5-6]。大量研究表明女貞子具有抗腫瘤[7]、抗氧化[8]、抗炎鎮(zhèn)痛[9]、保肝[10]、抗骨質(zhì)疏松[11]、免疫調(diào)節(jié)[12]、降血糖降血脂[13-14]、抗菌抗病毒[15-16]等多種藥理活性。本文對(duì)女貞子的化學(xué)成分、藥理作用和藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行綜述，旨在為女貞子今后深入研究提供理論依據(jù)。

1 化學(xué)成分

1.1 三萜類

三萜類化合物是女貞子的主要有效成分之一,其中齊墩果酸和熊果酸是研究最多的成分[17-21]。迄今為止，從女貞子中共分離鑒定了40 個(gè)三萜類化合物(表1)，其中五環(huán)三萜類化合物26 個(gè)，包括11個(gè)齊墩果烷型(1~11)，12 個(gè)烏蘇烷型(12~23)，3 個(gè)羽扇豆烷型(24~26)；四環(huán)三萜類化合物即達(dá)瑪烷型14 個(gè)(27~40)。據(jù)報(bào)道，五環(huán)三萜類成分具有廣泛的生物活性，如抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、保肝等[22]。構(gòu)效分析表明，C-3 位羥基和C-17位羧基是主要的活性基團(tuán)[23]。此外，C-19 位羥基可明顯增強(qiáng)三萜的抗氧化活性[24]。

表1 女貞子中的三萜類化合物Table 1 Triterpenoids from Ligustri Lucidi Fructus

續(xù)表(Continued)

1.2 環(huán)烯醚萜類

環(huán)烯醚萜類化合物是女貞子中一類重要的活性物質(zhì)，目前已經(jīng)從女貞子中分離得到67 個(gè)環(huán)烯醚萜類化合物(表2)。通常根據(jù)環(huán)烯醚萜類化合物的環(huán)戊烷環(huán)是否裂開，分為2 種類型：環(huán)烯醚萜(iridoid)和裂環(huán)環(huán)烯醚萜(secoiridoid)。女貞子中裂環(huán)環(huán)烯醚萜占大多數(shù)[42]。據(jù)報(bào)道，特女貞苷、油苷二甲酯、橄欖苦苷、新女貞子苷、lucidumoside B和lucidumoside C 有抗氧化活性[8,44]，橄欖苦苷有抗病毒活性[16]。

表2 女貞子中環(huán)烯醚萜類化合物Table 2 Iridoids from Ligustri Lucidi Fructus

續(xù)表(Continued)

1.3 苯乙醇苷類

苯乙醇苷類化合物是以β-葡萄糖為母核的天然糖苷類化合物，通過酯鍵及氧苷鍵連接取代苯乙基和肉桂?；８鶕?jù)含糖的數(shù)量可分為4 類：苯乙醇單糖苷、苯乙醇雙糖苷、苯乙醇三糖苷和苯乙醇四糖苷[62]。苯乙醇苷類化合物廣泛存在于雙子葉植物中，目前大多數(shù)是從民間藥用植物中分離出來(lái)的，主要包括馬鞭草科(Verbenaceae)、苦苣苔科(Gesneriaceae)、唇形科(Lamiaceae)、玄參科(Scrophulariaceae)和木犀科(Oleaceae)等植物中[63]。目前從女貞子中分離鑒定出18 個(gè)苯乙醇苷類化合物(表3)，主要包括紅景天苷、毛蕊花苷、松果菊苷、北升麻寧和酪醇等。

表3 女貞子中苯乙醇苷類化合物Table 3 Phenylethanoid glycosides from Ligustri Lucidi Fructus

1.4 黃酮類

黃酮類化合物是一類重要的植物次級(jí)代謝產(chǎn)物，廣泛分布于多種植物中。其基本結(jié)構(gòu)為2 個(gè)含有酚羥基的苯環(huán)(A 環(huán)與B 環(huán))通過中間1 個(gè)三碳環(huán)C 環(huán)(查爾酮及二氫查爾酮為開環(huán)結(jié)構(gòu))相互連接而成，基本骨架為C6-C3-C6 結(jié)構(gòu)[65]。黃酮類分子中的α、β不飽和吡喃酮是發(fā)揮各種生物活性的關(guān)鍵，因此絕大多數(shù)黃酮苷元的活性比黃酮苷更強(qiáng)。通常母核上的羥基取代程度越大，或鄰位羥基取代，清除氧自由基的活性越強(qiáng)[66]。黃酮類化合物通過引入不同取代基在C 環(huán)上C-4 位羰基與C-2,3 位雙鍵, A環(huán)C-6,7,8 位及B 環(huán)C-2′,3′,4′位來(lái)豐富其種類或改善活性[65-66]。目前從女貞子中分離得到芹菜素、木樨草素、槲皮素、花旗松素和木樨草素-7-O-β-D-葡萄糖苷等13 個(gè)黃酮類化合物(表4)。

表4 女貞子中黃酮類化合物Table 4 Flavonoids from Ligustri Lucidi Fructus

1.5 其他化學(xué)成分

除了上述化合物外，從女貞子中還分離出揮發(fā)油、多糖、脂肪酸、磷脂、氨基酸和微量元素等化學(xué)成分。女貞子腎形生品、腎形酒燉品、圓形生品、圓形酒燉品中分別鑒定出61、54、55、43 個(gè)揮發(fā)性化合物，其中主要成分有大根香葉烯D、(+)-δ-蓽澄茄烯、α-蓽橙茄醇、T-杜松醇、石竹烯等[69]。女貞子多糖由5 種糖組成，分別為蔗糖、鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖及巖藻糖。其中葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖含量較高，其物質(zhì)的量比為9.14∶8.10∶5.18[70-71]。女貞子脂肪酸主要為不飽和脂肪酸，相對(duì)含量在88.14%以上。組成為：棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞油酸(異構(gòu))、α-亞麻酸等[42,64]。女貞子中總磷脂含量約為0.39%，由7 種磷脂組成，包括溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酸等[72]。此外，女貞子中還包括17 種水解氨基酸(其中7 種是人體必須的氨基酸),17 種微量元素和5 種常量元素等[39,73]。

2 藥理作用

2.1 抗腫瘤作用

女貞子提取物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和人肝癌細(xì)胞HEPG2 的IC50分別為22.08 和13.47μg/mL[74]。女貞子甲醇提取物在體外通過調(diào)控Akt/mTOR 通路誘導(dǎo)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡，并在U87MG 移植瘤小鼠模型中降低膠質(zhì)瘤腫瘤生長(zhǎng)[75]。女貞子水提物對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel-7402 的增殖具有劑量和時(shí)間依賴性的抑制作用。女貞子水提物在p21 參與下激活caspase-3、-8 和-9，誘導(dǎo)Bel-7402 細(xì)胞凋亡[76]。

在人骨髓白血病細(xì)胞HL60 中，齊墩果酸通過激活caspases 和PARP 的裂解，發(fā)揮其對(duì)靶腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[17]。此外，齊墩果酸能夠誘導(dǎo)AMPK激活，從而改變?nèi)饲傲邢侔┘?xì)胞PC-3，人乳腺癌細(xì)胞MCF-7 的代謝模式，導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖和集落形成的減少[77]。各種血管生長(zhǎng)因子通過促進(jìn)腫瘤血管新生促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。熊果酸在體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果均顯示可以抑制人肝癌細(xì)胞PLC/PRF/5 生長(zhǎng), 并對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)表達(dá)有明顯的抑制作用[18]。齊墩果酸、乙酰齊墩果酸及19-羥基-3-乙酰熊果酸對(duì)肺癌細(xì)胞A549 和宮頸癌細(xì)胞Hela 的增殖有抑制作用，其中19-羥基-3-乙酰熊果酸的抑制效果最好[7]。

2.2 抗氧化作用

在內(nèi)源或外源性不良刺激下，機(jī)體代謝平衡被打破，驟然產(chǎn)生過量自由基，從而導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，比如衰老、阿爾茨海默癥和癌癥等[78-79]。女貞子中許多化合物對(duì)DPPH·自由基具有較好的清除能力，1.0 mg/mL 齊墩果酸對(duì) DPPH·自由基的清除率高達(dá)85.80%[80]，luteolin7-O-D-glucopyranoside、4′,5′-(2′-hydroxy ligustrosidic acid) dimer、acteoside、oleuropeinic acid 和10-hydroxyoleuropein 等化合物也表現(xiàn)出一定的DPPH·自由基清除活性，IC50分別為7.52、7.83、9.54、9.77 和13.85μg/mL[47,59]。Lucidumoside C、oleuropein、neonuezhenide、oleoside dimethyl ester 和lucidumoside B 等化合物均對(duì)自由基引起的紅細(xì)胞溶血有很強(qiáng)的抗氧化作用，其中l(wèi)ucidumoside C 的抗氧化活性是trolox(6-羥基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸)的4 倍[44]。

此外，在H2O2誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中,特女貞苷可以通過抑制p66Shc 的表達(dá)從而提高抗氧化酶活性，降低凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá), 表明特女貞苷具有治療內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷、老化相關(guān)疾病潛力[8]。

2.3 抗炎鎮(zhèn)痛作用

女貞子水提液通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNFα)的產(chǎn)生，降低NO 和前列腺素E2(PGE2)蛋白水平，抑制核因子-κB (NF-κB)的活化對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用[81]。動(dòng)脈粥樣硬化是慢性炎癥之一。齊墩果酸通過降低過氧化脂質(zhì),保護(hù)前列腺素I2(PGI2)合成酶, 抑制血栓素A2(TXA2)的生成及活性，從而抑制平滑肌細(xì)胞增生和泡沫細(xì)胞形成,最終明顯抑制粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展[19]。此外，女貞子多糖對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的大鼠睪丸支持細(xì)胞炎性損傷具有保護(hù)作用并在炎癥過程中可以減少白細(xì)胞介素1 (IL-1)、IL-6，增加TGF-β的分泌[82]。

女貞子水提液對(duì)小鼠具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用。女貞子水提液處理后，顯著抑制了醋酸引起的扭體反應(yīng)，福爾馬林引起的疼痛，腳掌水腫。其作用機(jī)制主要與增加過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)等肝臟抗氧化酶活性，減少誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，環(huán)氧合酶-2(COX-2)，TNF-α等有關(guān)[9]。此外，女貞子可以緩解腰椎間盤突出癥模型大鼠的疼痛，IL-2、IL-6、IL-8和TNF-α表達(dá)均下調(diào)[83]。

2.4 保肝作用

肝臟是機(jī)體重要的代謝、解毒和造血凝血的場(chǎng)所。當(dāng)出現(xiàn)肝損傷時(shí)會(huì)影響機(jī)體正常的生命活動(dòng),甚至有些肝損傷進(jìn)一步惡化為肝硬化、肝癌等。據(jù)《本草綱目》記載，女貞子有養(yǎng)陰氣、平肝火和滋補(bǔ)肝腎等功效。女貞子水提物給予大鼠灌胃30 d 后,可以降低肝臟能量代謝，從而起到平肝火的作用。這與促進(jìn)DAPK基因mRNA 表達(dá)量，顯著降低Na+-K+-ATP 酶、Ca2+-Mg2+-ATPase 和琥珀酸脫氫酶(SDH)的活性有關(guān)[84-85]。

女貞子水提物在體外對(duì)四烯酸+鐵誘導(dǎo)的HepG2 細(xì)胞損傷和體內(nèi)對(duì)CCl4誘導(dǎo)的肝臟損傷均有保護(hù)作用。作用機(jī)制可能與降低活性氧(ROS)生成和caspase-3 活性，提高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)水平，激活A(yù)MPK 發(fā)揮抗氧化作用有關(guān)[10]。此外, 女貞子總苷對(duì)小鼠非酒精性脂肪肝有保護(hù)作用。通過降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)活性, 降低肝指數(shù)和甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c (SREBP-1c)和肝X 受體-α(LXR-α)蛋白的水平，并下調(diào)肝臟中SREBP-1c、LXR-α和IL-6 mRNA 的表達(dá)。這表明可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減輕脂質(zhì)過氧化損傷，減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)[86]。

2.5 抗骨質(zhì)疏松作用

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性，骨代謝性疾病。其特征包括骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加, 易發(fā)生骨折等。女貞子乙醇提取物可能通過增強(qiáng)礦化過程直接作用于大鼠成骨樣細(xì)胞UMR-106，從而增加老年大鼠的骨量和骨強(qiáng)度[11]。此外，女貞子水提液對(duì)老年去卵巢大鼠有骨保護(hù)作用。水提液能顯著抑制總體骨、小梁骨和皮質(zhì)骨的骨密度損失, 顯著促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨, 抑制脂肪生成和破骨細(xì)胞生成。表現(xiàn)為堿性磷酸酶活性升高，鈣沉積水平升高，脂肪細(xì)胞數(shù)量減少，骨保護(hù)素(OPG)-核因子kB 受體活化因子配體(RANKL) mRNA 顯著增加[87]。女貞子水提取物可促進(jìn)成骨樣細(xì)胞MC3T3-E1 的增殖和分化、OPG 和RANKL 的mRNA 和蛋白表達(dá)。這與MAPK 和AKT 信號(hào)通路有關(guān)[88]。

去卵巢大鼠給予女貞子水提液處理14 周后, 骨微結(jié)構(gòu)改善，促進(jìn)了骨形成，明顯抑制血清生長(zhǎng)激素(GH)水平的下降，提高胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF-1)在肝臟和骨中的表達(dá)。提示其發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用可能與調(diào)節(jié)GH/IGF-1 信號(hào)通路有關(guān)[89]。雌激素(雌二醇)聯(lián)合女貞子能有效減輕去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松程度，其聯(lián)合用藥作用優(yōu)于雌激素單一用藥。其機(jī)制可能是協(xié)同促進(jìn)骨組織中β-catenin 的表達(dá),從而引起Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的激活而發(fā)揮作用[90]。此外，女貞子水提液處理鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠4 周可以改善骨代謝。結(jié)果表明這與調(diào)節(jié)腎臟維生素D 代謝和十二指腸維生素D 依賴性鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，降低鈣敏感受體(CaSR)在甲狀旁腺和腎臟中的表達(dá)等有關(guān)[91]。齊墩果酸和齊墩果酸+熊果酸可提高去卵巢大鼠骨特性、血清1,25(OH)2D3濃度和鈣的使用，從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用[20]。

2.6 免疫調(diào)節(jié)作用

女貞子對(duì)非特異性免疫和特異性免疫均有調(diào)節(jié)作用。飼料中添加女貞子CO2超臨界萃取物能增強(qiáng)斷奶仔豬的腸道免疫功能。主要與維護(hù)其小腸粘膜完整性、降低盲腸pH、調(diào)整腸道微生態(tài)平衡等有關(guān)[12]。此外還能改善斷奶仔豬免疫調(diào)節(jié)功能，這與提高脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)、提高血清中豬瘟病毒(CS-FV)和口蹄疫病毒(FMDV)抗體效價(jià)、溶菌酶水平有關(guān)[92]。女貞子CO2超臨界萃取物還能刺激Th1細(xì)胞分泌IL-2, IFN-γ和TNF-α，減少Th2 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4 和IL-10，刺激淋巴細(xì)胞NO 分泌，提高CD4+CD8—細(xì)胞的比例，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖[93]。女貞子對(duì)仔豬免疫系統(tǒng)具有一定的調(diào)節(jié)作用，為開發(fā)新型飼料添加劑或免疫佐劑提供了科學(xué)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

2.7 降血糖降血脂作用

糖尿病和高血脂的患病率逐年增加，而且糖尿病和高血脂誘發(fā)的并發(fā)癥對(duì)人健康危害極大。女貞子可通過調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)保護(hù)II型糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞，從而延緩II 型糖尿病進(jìn)展[13]。女貞子多糖對(duì)α-葡萄糖苷酶具有非競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用，通過減少糖類的水解，延緩糖類的吸收，從而有效地降低血糖。其最佳抑制濃度為1.0 mg/mL, 2 min達(dá)到86%，且抑制作用不受外界pH 值和溫度的影響[94]。

女貞子總黃酮對(duì)Triton-WR1339 誘導(dǎo)的高脂模型小鼠給藥后，顯著降低TC 和TG 水平，促進(jìn)過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)，肝組織脂蛋白脂酶(LPL)的表達(dá)，抑制羥甲戊二酰輔酶A 還原酶(HMGCR)的表達(dá)。結(jié)果表明可能通過對(duì)PPARα-LPL 通路以及HMGCR 表達(dá)的調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)其降脂作用[95]。女貞子中nuzhenal C、6′-O-trans-cinnamoyliso-8-epikingisidic acid、ligulucidumoside A、ligulucidumoside B 和ligulucidumoside C 對(duì)HepG2 細(xì)胞均有甘油三酯積累抑制作用[14]。

2.8 抗菌抗病毒作用

女貞子對(duì)金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、白色葡萄球菌(S. albus)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、變形桿菌(Proteusbacillus vulgaris)、大腸桿菌(Escherichia coli)、甲型鏈球菌(α-Streptococcus)、乙型鏈球菌(β-Streptococcus)均有體外抑菌作用[15]。

女貞子有明顯的抗病毒作用，橄欖苦苷對(duì)呼吸道合胞病毒(RSV)和副流感3 型病毒(Para 3)具有明顯的抑制活性，IC50分別為23.4 和11.7 mg/mL。Lucidumoside C、oleoside dimethylester 和ligustroside 對(duì)Para 3 表現(xiàn)出適度的抑制活性，IC50為15.6~20.8 mg/mL。結(jié)果表明這些化合物的抗病毒作用與抗氧化作用沒有直接的關(guān)系[16]。齊墩果酸和熊果酸表現(xiàn)出抗丙型肝炎病毒(HCV)活性，主要與通過作為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑抑制HCV NS5B RdRp 活性，及明顯抑制了復(fù)制HCV 基因型1b 復(fù)制子和HCV 基因型2a JFH1 病毒有關(guān)[21]。

2.9 其他藥理作用

除了上述作用外，女貞子提取物對(duì)人表皮黑素細(xì)胞MCs 的粘附和遷移有顯著的促進(jìn)作用，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白骨架聚集有關(guān)。齊墩果酸可能是女貞子中促進(jìn)MC 遷移的活性成分，槲皮素可能是女貞子中增強(qiáng)MCs 粘附的活性成分[26]。女貞苷可以保護(hù)Aβ42 誘導(dǎo)的SH-SY5Y 細(xì)胞神經(jīng)毒性損傷，可以有效增加細(xì)胞對(duì)Aβ42 的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除，對(duì)自噬有一定的抑制，抑制NF-kB 的蛋白表達(dá)和增加抗凋亡因子Bel-2 蛋白的表達(dá)[96]。此外，有研究報(bào)道在0.5~4.0 g/L 劑量下，女貞子可作為一種拮抗劑影響銅綠微囊藻的生長(zhǎng)，是處理富營(yíng)養(yǎng)化水體的良好選擇[97]。

3 藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)是利用數(shù)學(xué)原理和方法研究生物體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄的學(xué)科。為今后的藥理、毒理研究、新藥研究和更好的臨床應(yīng)用提供了重要依據(jù)。Ligustroflavone 在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及在小鼠體內(nèi)組織分布的研究表明，ligustroflavone 擴(kuò)散迅速、廣泛進(jìn)入主要器官，肝臟含量最高，其次是腎臟、脾臟和肺[98]。大鼠靜脈注射ligustroflavone (2、8 mg/kg)后，最大血藥濃度(Cmax)和消除半衰期(T1/2)分別是(5 226.2±2 991.2)、(14 022.6±7 536.6) ng/mL 和(1.3±0.5)、(1.4±0.9) h。Ligustroflavone 在肝臟中大量積累，表明肝臟是其廣泛代謝的部位，而腦內(nèi)ligustroflavone 含量極低,這可能與其脂溶性較弱，無(wú)法有效穿越血腦屏障有關(guān)。

SD 大鼠口服女貞子提取物(0.4、1.5 和4.5 g/kg),選擇7 個(gè)主要原型(oleanolic acid、salidroside、acteoside、specnuezhenide、oleuropein、oleoside 11-methyl ester 和G13)作為藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)記研究女貞子的藥代動(dòng)力學(xué)特征[99]，結(jié)果表明salidroside、oleoside 11-methyl ester、oleuropein 和acteoside 在大鼠血漿中被迅速吸收和排出，最大血藥濃度時(shí)間(Tmax)約為1 h，T1/2為3.08~5.93 h。Oleanolic acid 和specnuezhenide 的去除能力較弱, T1/2分別為24.82 和10.14 h。此外，salidroside 和oleoside 11-methyl ester 的Cmax升高，大分子量化合物(G13 和specnuezhenide)的Cmax降低。Specnuezhenide 和acteoside 可能在體內(nèi)代謝成salidroside 和oleoside 11-methyl ester，導(dǎo)致后者的高血漿濃度。G13 和specnuezhenide 在提取液中含量較高，血漿中含量較低，這可能受到首過效應(yīng)和低生物利用度的影響。

另一項(xiàng)研究首次比較了大鼠口服生品和酒制品女貞子后9 個(gè)活性成分(salidroside、 hydroxytyrosol、nuezhenidic acid、oleoside 11-methyl ester、1′′′-O-β-D-glucosylformoside, specnuezhenide、G13、oleonuezhenide、oleanolic acid)的藥代動(dòng)力學(xué)特征[100]。與女貞子生品相比，酒制品女貞子處理后salidroside,hydroxytyrosol 和nuezhenidic acid 的AUC0~24(0~24 h 曲線下面積)和Cmax升高，而另外6 個(gè)化合物的AUC0~24和Cmax降低。這主要是由于酒制后化合物含量的變化造成的。從大分子到小分子轉(zhuǎn)化更容易被吸收。

針對(duì)正常鼠、失眠鼠和偏頭痛鼠3 種模型小鼠口服紅景天苷和酪醇的藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較研究表明[101-103]: 大鼠體內(nèi)可同時(shí)存在紅景天苷和酪醇成分，但紅景天苷吸收快、生物利用度較高。正常鼠和失眠鼠的血藥濃度比值(酪醇∶紅景天苷)最大值分別為體外含量比值的9.65 和12.58 倍。在失眠鼠和偏頭痛鼠中，紅景天苷與酪醇相互作用而產(chǎn)生協(xié)同吸收作用較正常狀態(tài)下加強(qiáng)，尤其是在偏頭痛鼠中酪醇Cmax大幅增加。此外，兩成分體內(nèi)生物利用度也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。

4 展望

女貞子資源豐富，價(jià)格低廉，是一種重要的傳統(tǒng)中藥，臨床上常用于治療慢性腎炎、慢性肝炎、冠心病、糖尿病、呼吸道感染、脫發(fā)、免疫低下等以及化療后輔助治療[6,64]。女貞子中含有大量的三萜類、環(huán)烯醚萜類、苯乙醇苷類及黃酮類等化學(xué)成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎鎮(zhèn)痛、保肝、抗骨質(zhì)疏松、免疫調(diào)節(jié)、降血糖降血脂、抗菌抗病毒等多種藥理活性。

目前關(guān)于女貞子藥理活性的研究主要集中在抗骨質(zhì)疏松作用[88-91]，這為抗骨質(zhì)疏松癥中藥的研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，但是女貞子的其他藥理活性研究也應(yīng)該投入更多精力。其次，對(duì)于藥理活性的研究應(yīng)該更加深入，如進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)。而且不僅是粗提物，女貞子中具體哪些化學(xué)成分發(fā)揮了生物活性，其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。此外，女貞子藥代動(dòng)力學(xué)的研究比較匱乏, 而且主要以紅景天苷的研究為主[99-100]，單一成分不能完全表明女貞子在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)情況，應(yīng)該再進(jìn)一步探究多成分的藥代動(dòng)力學(xué)。為了綜合利用女貞子資源及充分發(fā)揮女貞子的藥用價(jià)值，還需從化學(xué)成分、藥理活性、藥代動(dòng)力學(xué)等方面不斷深入探索。