結(jié)核性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變應(yīng)用抗新生血管內(nèi)皮生長因子治療一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張彥坤 關(guān)艷 翟靜潔 韓朝

結(jié)核病可累及全身多個(gè)器官，其中眼內(nèi)結(jié)核是肺外結(jié)核的一種，當(dāng)結(jié)核分枝桿菌感染眼部時(shí)，可引起眼前段、眼后段及眼的附屬器官出現(xiàn)病變[1]。由于活檢標(biāo)本不易獲取，加上結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株比例的增加，診斷性抗結(jié)核治療的效果不易判斷，導(dǎo)致診斷較為困難[2]。隨著眼部光學(xué)相干斷層掃描等檢查方法的應(yīng)用，結(jié)核性脈絡(luò)膜炎檢出率有所上升，但在脈絡(luò)膜新生血管中應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長因子的報(bào)道較少。河北省胸科醫(yī)院眼科于2019年2月收治了1例結(jié)核性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變患者，在規(guī)范抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長因子后，眼部情況明顯改善，隨訪1年無復(fù)發(fā)。筆者對(duì)該例患者進(jìn)行報(bào)道，同時(shí)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以提高結(jié)核科及眼科醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，提升對(duì)結(jié)核性眼部病變的發(fā)現(xiàn)和治療水平。

臨床資料

一、一般資料

患者，女性，17歲，主訴右眼視物不清4個(gè)月，于2019年2月5日首診于河北省胸科醫(yī)院眼科，追問病史：間斷低熱、咳嗽4個(gè)月，頭痛4 d。查體：體溫37.8 ℃，頸部抵抗，雙肺呼吸音低。眼部情況：右眼視力手動(dòng)/10 cm，左眼視力1.0，眼前節(jié)陰性，眼底：右眼視盤邊界清晰，顏色尚可，黃斑區(qū)黃白色盤狀水腫，呈星芒狀滲出，中心凹光反射消失；左眼后極部可見散在硬性黃白色滲出。眼壓：右眼18 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，左眼16 mm Hg。

二、輔助檢查及影像學(xué)資料

胸部CT：雙肺粟粒樣結(jié)節(jié)影；頭顱MRI：顱內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)及彌漫粟粒結(jié)節(jié)病灶伴病灶周邊水腫；結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)硬結(jié)面積25 cm×30 cm，有水泡，強(qiáng)陽性； 結(jié)明三項(xiàng)(結(jié)明試驗(yàn)、ICT-TB卡、TB快速卡)相對(duì)分子質(zhì)量16 000蛋白陰性，相對(duì)分子質(zhì)量38 000蛋白陽性，LAM陽性；γ干擾素釋放試驗(yàn)陽性。

眼部檢查：眼底彩照：右眼黃斑區(qū)黃白色盤狀水腫，呈星芒狀滲出，中心凹光反射消失(圖1)；左眼后極部可見散在硬性黃白色滲出(圖2)。

眼底熒光血管造影：右眼7 s時(shí)眼底熒光血管造影早期靜脈期黃斑中心可見不規(guī)則片狀高熒光病灶(約1個(gè)視盤直徑)，29 s時(shí)眼底熒光血管造影提示以上病灶熒光增強(qiáng)，周圍環(huán)以稍高熒光，黃斑病灶鼻側(cè)可見小片低熒光(出血)，吲哚菁綠眼底血管造影顯示對(duì)應(yīng)眼底熒光血管造影病灶處呈網(wǎng)狀高熒光，5 min眼底熒光血管造影顯示黃斑中心病灶滲漏明顯(圖3)，吲哚菁綠眼底血管造影顯示高熒光病灶輕滲漏(圖4)，晚期眼底熒光血管造影黃斑病灶持續(xù)高熒光，周圍可見盤狀熒光素積存，吲哚菁綠眼底血管造影與眼底熒光血管造影對(duì)應(yīng)病灶熒光增強(qiáng)，周圍環(huán)以低熒光(約3個(gè)視盤直徑；圖5，6)。光學(xué)相干斷層掃描顯示，右眼黃斑區(qū)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜高度隆起，神經(jīng)上皮層脫離，其下可見液性暗區(qū)，高度為2.242 mm(圖7)。B超顯示右眼球后壁可見6.86 mm×2.83 mm的橢圓形實(shí)性回聲包塊隆起(圖8)。

三、診斷情況

2019年2月7日，患者于河北省胸科醫(yī)院診斷為：(1)急性血行播散性肺結(jié)核；(2)結(jié)核性腦膜炎；(3)右眼脈絡(luò)膜結(jié)核瘤并脈絡(luò)膜新生血管；(4)左眼脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)。

圖1～2 患者，女性，17歲。圖1為右眼眼底彩照，顯示出現(xiàn)脈絡(luò)膜結(jié)核瘤；圖2為左眼眼底彩照，顯示脈絡(luò)膜結(jié)節(jié) 圖3～6 患者，女性，17歲。圖3為右眼5分42秒的眼底熒光血管造影，圖4為5分42秒的吲哚菁綠眼底血管造影，顯示脈絡(luò)膜結(jié)核瘤合并脈絡(luò)膜新生血管；圖5為左眼11分28秒的眼底熒光血管造影，圖6為11分28秒的吲哚菁綠眼底血管造影，顯示散在脈絡(luò)膜結(jié)節(jié) 圖7～8 患者，女性，17歲。圖7為右眼光學(xué)相干斷層掃描圖像，顯示脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜高度隆起，突向玻璃體。圖8為右眼超聲圖像，球后壁可見橢圓形實(shí)性回聲

四、治療結(jié)果

2019年2月20日，患者在單純抗結(jié)核藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療后，發(fā)熱乏力癥狀消失，但眼部情況未見好轉(zhuǎn)。2019年2月23日經(jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科、結(jié)核科、眼科多學(xué)科會(huì)診后，考慮該患者全身多處結(jié)核播散，給予口服異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇(H-R-Z-E)聯(lián)合治療，以及異煙肼注射液0.1 g和地塞米松磷酸鈉5 mg鞘內(nèi)注射。治療12 d后，患者發(fā)熱、咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)，顱內(nèi)壓由240 mm H2O(1 mm H2O=0.0098 kPa)逐漸恢復(fù)至正常水平(180 mm H2O)以下；腦脊液蛋白指標(biāo)明顯下降，葡萄糖和氯化物均恢復(fù)至正常水平，具體見表1。

表1 治療前后患者各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比情況

患者在全身狀況顯著改善后，眼部黃斑區(qū)水腫未見好轉(zhuǎn)，考慮是由于血眼屏障導(dǎo)致藥物進(jìn)入球內(nèi)后濃度下降所致，局部給予抗血管內(nèi)皮生長因子藥物雷珠單抗0.05 ml，右眼玻璃體腔注射3次，每月一次，黃斑區(qū)水腫明顯好轉(zhuǎn)?；颊咴谥委熐?、抗結(jié)核治療1個(gè)月后眼部情況無變化，抗血管內(nèi)皮生長因子治療后3個(gè)月，視力、眼前節(jié)、眼底狀況較前好轉(zhuǎn)，具體情況見表2，抗血管內(nèi)皮生長因子治療前后眼部光學(xué)相干斷層掃描對(duì)比見圖9～11。

表2 治療前后患者眼部指標(biāo)變化情況

圖9～11 患者，女性，17歲?？寡軆?nèi)皮生長因子治療前(圖9)、治療1個(gè)月(圖10)、治療3個(gè)月(圖11)眼部光學(xué)相干斷層掃描情況對(duì)比顯示，視網(wǎng)膜由高度隆起趨于復(fù)位

文獻(xiàn)檢索

以“ocular tuberculosis”“choroidal neovascularization”為檢索詞對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索；以“眼結(jié)核”“脈絡(luò)膜新生血管”為檢索詞對(duì)萬方、維普、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為2000年1月至2018年12月。納入臨床資料完整的文獻(xiàn)，剔除綜述類文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表及資料不全的文獻(xiàn), 通過篩選發(fā)現(xiàn)，報(bào)道眼部結(jié)核的文獻(xiàn)多為病例報(bào)告，其中針對(duì)結(jié)核性葡萄膜炎的文獻(xiàn)共檢索到17篇，合并脈絡(luò)膜新生血管的眼內(nèi)結(jié)核文獻(xiàn)，共檢索到2篇，2篇文獻(xiàn)共計(jì)納入9例患者。其中，Lee Kim等[3]在2017年回顧了4例結(jié)核性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎合并脈絡(luò)膜新生血管患者的影像學(xué)資料，3例患有眼內(nèi)活動(dòng)性病變的患者在服用抗結(jié)核藥物和皮質(zhì)類固醇，以及抗新生血管內(nèi)皮生長因子注射后癥狀明顯改善；1例因?yàn)榘l(fā)病時(shí)間較長，形成脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜瘢痕，在完成治療后眼內(nèi)病變穩(wěn)定。Invernizzi等[4]發(fā)表的繼發(fā)于眼內(nèi)結(jié)核的脈絡(luò)膜新生血管被誤診為老年性黃斑變性的新生血管，對(duì)5例老年(>55歲)患者的臨床資料及影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，其中2例患者在單純抗新生血管治療后通過光學(xué)相干斷層掃描觀察病變無改善，3例在給藥后有改善但有反復(fù)，5例患者給予全身抗結(jié)核治療，在皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑同時(shí)加用后，眼內(nèi)結(jié)核及脈絡(luò)膜新生血管無復(fù)發(fā)及進(jìn)展。

討 論

結(jié)核科醫(yī)師對(duì)眼部播散并發(fā)癥情況容易忽略，眼科醫(yī)師對(duì)結(jié)核病的認(rèn)識(shí)也很淺顯，導(dǎo)致眼內(nèi)結(jié)核檢出率低，迄今已發(fā)表的關(guān)于眼內(nèi)結(jié)核的文獻(xiàn)也多為個(gè)案報(bào)道。眼部組織除晶狀體外均可感染結(jié)核分枝桿菌[5]。眼內(nèi)結(jié)核包括基質(zhì)性角膜炎、前葡萄膜炎、脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、鞏膜炎、眶內(nèi)膿腫、視神經(jīng)病變和顱神經(jīng)麻痹等。脈絡(luò)膜又稱為血管膜，血管豐富，血流緩慢，結(jié)核分枝桿菌易滯留在此而發(fā)生感染[6]，建議對(duì)結(jié)核性腦膜炎、血行播散性肺結(jié)核、脊柱結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核等全身播散結(jié)核病患者進(jìn)行早期眼部光學(xué)相干斷層掃描檢查以排除眼部并發(fā)癥。光學(xué)相干斷層掃描檢查分辨率極高，相當(dāng)于活體病理檢查，能有效明確眼部結(jié)核播散的情況，完善診斷，避免漏診。Wakabayashi等[7]報(bào)道，眼內(nèi)結(jié)核在葡萄膜炎患者中的發(fā)生率，日本為6.9%，結(jié)核性葡萄膜炎在西班牙葡萄膜炎患者中的占比為5%[8]，而在發(fā)展中國家印度，結(jié)核性葡萄膜炎占到全葡萄膜炎的17.6%[9]。Singh等[10]使用分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，眼內(nèi)液聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)診斷眼內(nèi)結(jié)核比例高達(dá)20%，說明眼內(nèi)結(jié)核在葡萄膜炎感染中的比例隨著檢查方法的改進(jìn)，檢出率有所提高。眼內(nèi)結(jié)核中結(jié)核性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變常發(fā)生在青少年人群，多伴有全身其他部位的病灶播散，結(jié)核性脈絡(luò)膜炎可分為4種類型：脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)、脈絡(luò)膜結(jié)核瘤、視網(wǎng)膜下膿腫和匐行性脈絡(luò)膜炎[11]。其中，脈絡(luò)膜結(jié)核瘤有不同的名稱，如脈絡(luò)膜結(jié)核肉芽腫、脈絡(luò)膜孤立結(jié)核、脈絡(luò)膜團(tuán)球狀結(jié)核。本例患者右眼黃斑區(qū)出現(xiàn)較大的脈絡(luò)膜結(jié)核瘤合并脈絡(luò)膜新生血管，左眼散在脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)病灶，雙眼發(fā)病，不能單純?cè)\斷脈絡(luò)膜結(jié)核瘤，右眼中病變較大的稱為脈絡(luò)膜結(jié)核瘤，左眼散在結(jié)節(jié)稱為脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)，臨床中脈絡(luò)膜結(jié)核瘤診斷困難，尤其是在沒有全身其他表現(xiàn)的情況下，應(yīng)該使用眼底彩照、熒光血管造影、光學(xué)相干斷層掃描、B超等多模式成像診斷，避免誤診及漏診延誤治療[12]。

本例患者結(jié)核相關(guān)全身檢查中結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)為強(qiáng)陽性，γ干擾素釋放試驗(yàn)和結(jié)明三項(xiàng)均為陽性；頭顱MRI顯示顱內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)及彌漫粟粒結(jié)節(jié)病灶伴病灶周邊水腫，腰椎穿刺腦脊液生化中蛋白含量升高，葡萄糖、氯化物降低，根據(jù)《2019中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[13]，結(jié)核性腦膜炎腦脊液變化特點(diǎn)包括顱內(nèi)壓升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)以淋巴細(xì)胞為主，蛋白升高至1～2 g/L，葡萄糖<2.2 mmol/L等。關(guān)鴻志等[14]總結(jié)了11例腦結(jié)核瘤患者腦脊液檢查指標(biāo)，所有患者腰椎穿刺顱內(nèi)壓及蛋白數(shù)均升高，部分可見葡萄糖和氯化物降低，白細(xì)胞計(jì)數(shù)可正?；蜉p度增高，本例患者腦脊液檢查結(jié)果與上述改變基本一致，支持結(jié)核性腦膜炎的診斷。胸部CT顯示雙肺粟粒樣結(jié)節(jié)影，支持血行播散性肺結(jié)核診斷。眼內(nèi)結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)全身結(jié)核病史或既往結(jié)核病病史；(2)體液或組織中檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌；(3)眼部病變符合結(jié)核表現(xiàn)；(4)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)強(qiáng)陽性；(5)抗結(jié)核治療有效；(6)鑒別診斷：實(shí)驗(yàn)室檢查除外梅毒、弓形體病等其他全身疾病引起的脈絡(luò)膜炎癥。懷疑眼內(nèi)結(jié)核后建議行試驗(yàn)性抗結(jié)核治療，眼內(nèi)結(jié)核同時(shí)合并有急性血性播散性肺結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎，初治患者常規(guī)治療方案可應(yīng)用2～3H-R-Z-E/4～15H-R，耐藥結(jié)核病的治療應(yīng)按照結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)+藥物敏感性試驗(yàn)和(或)分子生物學(xué)結(jié)核分枝桿菌耐藥基因檢測(cè)結(jié)果及《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)(2019年版)》[15]制定抗結(jié)核治療方案。

脈絡(luò)膜新生血管好發(fā)于黃斑區(qū)，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下新生血管和出血，嚴(yán)重影響中心視力[16]，降低患者生活質(zhì)量。眼內(nèi)結(jié)核可能并發(fā)脈絡(luò)膜新生血管，然而，當(dāng)新生血管發(fā)展不伴有明顯炎癥跡象時(shí)，可能會(huì)錯(cuò)過病因?qū)W診斷，容易被誤診為老年性黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新生血管，特別是在非結(jié)核病高發(fā)病率國家[4,17]。脈絡(luò)膜新生血管會(huì)發(fā)生在眼內(nèi)結(jié)核發(fā)病過程中，伴隨嚴(yán)重的視力下降，在臨床治療過程中需要全身抗結(jié)核藥物+皮質(zhì)類固醇口服聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子藥物玻璃體腔注射后，全身及眼部情況可獲得顯著改善[4]，在活動(dòng)性結(jié)核病患者中單純抗結(jié)核藥物+皮質(zhì)類固醇治療后，全身情況的恢復(fù)早于眼部情況，眼內(nèi)炎癥的消退在抗血管內(nèi)皮生長因子治療后才會(huì)得到改善，脈絡(luò)膜新生血管復(fù)發(fā)得以減緩，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)解剖復(fù)位早于視細(xì)胞的功能恢復(fù)，出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管后抗血管內(nèi)皮生長因子玻璃體腔注射目前推薦方案是每個(gè)月1次，連續(xù)3次，每次0.05 ml，操作安全快捷，根據(jù)病情定期復(fù)診，需要時(shí)可反復(fù)注射。抗血管內(nèi)皮生長因子治療能有效靶向性地抑制異常新生血管的生長，減少滲漏，可避免病灶時(shí)間長導(dǎo)致瘢痕造成視力永久性喪失。本病常因全身結(jié)核病的存在而被忽視，早期診斷困難，需要在全身播散結(jié)核病患者中篩查眼部情況，應(yīng)采用多模式成像，必要時(shí)可聯(lián)合分子生物學(xué)檢測(cè)明確病因。早期抗血管內(nèi)皮生長因子治療能有效促使脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)復(fù)位，從而達(dá)到視細(xì)胞的功能恢復(fù)。

綜上所述，眼內(nèi)結(jié)核的結(jié)核性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變因醫(yī)師重視程度低、認(rèn)識(shí)不夠等原因常常漏診或誤診，對(duì)于結(jié)核全身播散患者，反復(fù)發(fā)作的葡萄膜炎患者需提高警惕。眼內(nèi)結(jié)核目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以通過早期病因?qū)W診斷確診，干預(yù)治療后效果顯著。單純抗結(jié)核藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇由于部分藥物無法通過血眼屏障，眼部恢復(fù)差，聯(lián)合玻璃體腔局部注射抗血管內(nèi)皮生長因子治療可挽救患者視功能。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)張彥坤：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的采集與整理、論文撰寫；關(guān)艷和翟靜潔：數(shù)據(jù)分析及初稿撰寫；韓朝：主導(dǎo)整個(gè)課題設(shè)計(jì)及論文初稿修改