無肝素連續(xù)性腎臟替代治療體外循環(huán)凝血預(yù)防及管理的最佳證據(jù)總結(jié)

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)是通過連續(xù)、緩慢、等滲的方式不斷清除機體中的水分和溶質(zhì)， 使患者血流動力學(xué)穩(wěn)定；同時通過清除炎性介質(zhì)和細胞因子，改善血管內(nèi)皮功能，糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，改善多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）的預(yù)后

。 其應(yīng)用范圍已從MODS 擴展到全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）、重癥急性胰腺炎、藥物中毒、橫紋肌溶解綜合征等，發(fā)展成為嚴重心力衰竭和急性呼吸功能衰竭的輔助治療， 成為各種危重病救治中最重要的支持措施之一

。 而CRRT 的一個主要難點是體外循環(huán)管路抗凝問題，1 項全球調(diào)查顯示，約1/3 的患者在CRRT 期間沒有使用任何抗凝劑

。不使用抗凝劑的CRRT 易出現(xiàn)體外循環(huán)嚴重凝血，中斷治療計劃，影響治療效果，有研究報告CRRT 24 h體外循環(huán)凝血的發(fā)生率可以高達66.6%

。 雖然血液凈化專業(yè)人員在臨床工作中不斷地探索和積累經(jīng)驗， 但目前無肝素CRRT 體外循環(huán)凝血的預(yù)防和管理的相關(guān)證據(jù)仍不明確，因此，本項目旨在通過檢索文獻，評價文獻質(zhì)量和提取、分級證據(jù)，尋找無肝素CRRT 體外循環(huán)凝血預(yù)防和管理的最佳證據(jù)， 為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 問題確立 運用JBI 循證衛(wèi)生保健中心問題開發(fā)工具

，采用PICO 構(gòu)建本研究的循證問題：P(population)： 接受無肝素CRRT 的患者；I(intervention)： 基于目前最佳證據(jù)的體外循環(huán)凝血預(yù)防及管理措施；C（comparisons）：目前體外循環(huán)凝血預(yù)防及管理的常規(guī)措施；O（outcome）：濾器使用時間、體外循環(huán)凝血、治療中斷、非計劃性下機等。

3.1.2 線性與范圍 取“2.4.1”項下硫酸滴定液，依次稀釋成含硫酸鹽（SO4）15、50、75、150、200、250μg·mL-1，按“2.1”項下方法進行檢測，對濃度和相應(yīng)硫酸鹽峰面積取對數(shù)，計算回歸方程，結(jié)果顯示，硫酸鹽在15～250μg·mL-1線性范圍良好，計算回歸方程為y=1.926 2x+8.216 8，r=0.995 6。取線性溶液逐步稀釋，檢測信噪比，檢測限為 0.16 μg（S/N=3），定量限為 0.25μg（S/N=10）。

1.2 證據(jù)檢索 遵照“6 S”證據(jù)模型

進行檢索。 檢索相關(guān)指南庫： 英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、 美國國立指南網(wǎng)（National Guideline Clearinghouse,NGC）、美國衛(wèi)生健康研究與質(zhì)量管理署（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）、醫(yī)脈通；循證資源數(shù)據(jù)庫：澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫、UpToDate、BMJ-Best Practice、Cochrane Library、Trip 數(shù)據(jù)庫；相關(guān)原始研究數(shù)據(jù)庫：PubMed、CINAHL、EMbase、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、 中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫 （China Biology Medicine, CBM）；相關(guān)專業(yè)機構(gòu)網(wǎng)站：國際腎臟病學(xué)會（International Society of Nephrology，ISN）、美國腎臟病學(xué)會（American Society of Nephrology, ASN）、美國國家腎臟基金會 （National Kidney Foundation,NKF）、中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會（Chinese Society of Nephrology, CSN）、國家腎臟病專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制中心（Chinese National Renal Data System, CNRDS），同時， 人工追溯相關(guān)納入文獻的參考文獻。 英文檢索詞：“continuous renal replacement therapy”, “CRRT”,“hemofiltration”, blood purification, “anticoagulants”,“blood coagulation”, “anticoagulation”, “anticoagulation-free”, “no anticoagulation”, “without anticoagulation”, “heparin-free”, "sodium citrate", "extracorporeal circulation", "catheters", "vascular access devices", "hemorrhage", “bleeding”, “clotting”；中文檢索詞：連續(xù)腎臟替代治療、血液凈化、抗凝、無抗凝、枸櫞酸、無肝素、體外循環(huán)、凝血、出血。 各類數(shù)據(jù)庫的檢索采用主題詞與自由詞聯(lián)合檢索， 指南網(wǎng)和專業(yè)機構(gòu)網(wǎng)站則以檢索詞逐一進行關(guān)鍵詞檢索。 檢索時間限定2015 年1 月—2022 年2 月。

令q=[q1(t),q2(t),q3(t),q4(t),q5(t),q6(t)]T,則耦合系統(tǒng)的運動方程可表示為

2.2 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果 （1）專家共識的質(zhì)量評價：2 篇專家共識所有條目的評價結(jié)果均為“是”，研究設(shè)計完整，整體質(zhì)量高

。 （2）指南的質(zhì)量評價：共納入1 篇指南

，按照AGREE Ⅱ評分，領(lǐng)域1（范圍和目的）得分72.2%，領(lǐng)域2（參與人員）得分22.2%，領(lǐng)域3（嚴謹性）得分60.4%，領(lǐng)域4（清晰性）得分55.6%，領(lǐng)域5（應(yīng)用性）得分62.5%，領(lǐng)域6（獨立性）得分100%，總體評價為“推薦使用”。 （3）證據(jù)綜合的質(zhì)量評價：共納入1 篇證據(jù)綜合

，除領(lǐng)域2（方法）有2 個問題判定為“不完全是”以外，其余8個問題均判定為“是”， 總體質(zhì)量評價結(jié)果為納入。（4）系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價：共納入6 項系統(tǒng)評價，除條目7（提取資料時是否采用一定的措施減少誤差）有3 項研究

評價為“不清楚”、條目9（是否對可能的發(fā)表偏倚進行評估）有3 項研究

評價為“否”以外，其余9 個條目均評價為“是”，6 項研究總評價均為“納入”。

1.4 文獻質(zhì)量評價 （1）指南：采用2012 年更新的《臨床指南研究與評價系統(tǒng)》(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ)

判斷質(zhì)量。 （2）證據(jù)綜合：采用CASE worksheet

進行評價，共4 個領(lǐng)域（主題、方法、內(nèi)容、應(yīng)用）包含10 個問題，每個問題的評價標準分為“是、不完全是、完全不是”。由于該評價工具團隊未提出證據(jù)綜合的質(zhì)量評定標準， 故根據(jù)質(zhì)量評價小組討論結(jié)合評價工具4個領(lǐng)域的問題商議確定質(zhì)量評定標準為 “納入”和“不納入”2 個等級。 若所有領(lǐng)域超過5 個問題為“否”，或“不完全是”選項超過6 個，則予以排除；否則，予以納入。（3）專家共識：采用澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心對意見和專家共識類文章的真實性評價工具

進行評價，包含6 項條目，每個條目評價標準為“是、否、不清楚、不適用”來判斷。（4）系統(tǒng)評價：采用JBI 循證衛(wèi)生保健中心系統(tǒng)評價標準（2016版）

進行評價。

1.5 證據(jù)質(zhì)量評價過程 納入的文獻質(zhì)量評價由3名經(jīng)過循證培訓(xùn)并獲得相應(yīng)資質(zhì)的研究人員獨立完成， 其中1 名為南方醫(yī)院JBI 循證護理合作中心核心成員，2 名參加南方醫(yī)院JBI 循證護理合作中心循證護理師資培訓(xùn)班的學(xué)習(xí)并獲得“臨床循證護理師”資格；對評價結(jié)果存在意見分歧時，3 人將對分歧進行討論并邀請另外1 名南方醫(yī)院JBI 循證護理合作中心核心成員繼續(xù)評價， 商討后決定納入或排除。對證據(jù)總結(jié)的納入標準為循證證據(jù)優(yōu)先，高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先，最新文獻優(yōu)先。

3.2 血管通路 第3—第8 條證據(jù)闡述了血管通路選擇的原則。 合適的血管通路是進行CRRT 的前提條件

，血管通路既要選擇合適的部位，還要保證有效的通暢性，避免由于通路問題引起CRRT血流量不足：一方面，體外循環(huán)與患者連接端出現(xiàn)極端壓力負值會導(dǎo)致血泵停轉(zhuǎn)， 迫使治療無法進行；另一方面，較低血流量會影響溶質(zhì)的清除；再者， 低血流量所導(dǎo)致的血液在體外循環(huán)中的滯留而引起凝血風(fēng)險增加

。 在有現(xiàn)成可用的血管通路（如ECMO 體外循環(huán)導(dǎo)管、帶卡夫的隧道式半永久導(dǎo)管）的情況下，優(yōu)先選用之

；若要置入無隧道無滌綸套中心靜脈導(dǎo)管， 優(yōu)先選擇右側(cè)頸內(nèi)靜脈或股靜脈置管

，而鎖骨下靜脈則作為最后的選擇

。 近年來，血管通路護士的工作內(nèi)容逐步精細化

，第8 條證據(jù)指出不推薦采用動靜脈內(nèi)瘺或者人工血管作為CRRT 的血管通路， 在臨床工作中通路護士可根據(jù)實際情況， 結(jié)合患者的意愿，綜合考慮。

2 結(jié)果

3.3 耗材選擇 第9—第11 條證據(jù)介紹了耗材的選擇，在行無肝素CRRT 時，宜選用聚砜膜濾器或預(yù)先嫁接肝素的AN69ST 膜濾器，與傳統(tǒng)膜相比，嫁接肝素的亞乙基亞胺層膜(oXiris, 百希瑞)除了具有免疫吸附能力外， 還可以提高CRRT 期間的過濾器壽命

。 在置換液的選擇方面，為了減少枸櫞酸鹽的消耗，宜選用無鈣或低鈣置換液

。

1.3 文獻納排標準 納入標準：（1） 研究對象為行CRRT 的成人患者；（2）涉及體外循環(huán)凝血的預(yù)防和管理；（3）主要結(jié)局指標是體外循環(huán)凝血或非計劃性下機；（4）研究類型包括指南、實踐推薦、最佳實踐信息冊、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評價與專家共識；（5）語言限英文、中文；排除標準：（1）僅為摘要或研究計劃書；重復(fù)發(fā)表、文獻內(nèi)容不全、無法獲取全文；（2）文獻質(zhì)量評價不通過的研究。

老馬說：“這個就不好說了，根據(jù)各人的體質(zhì)不同而定，人體一旦沒了腎，體內(nèi)不能維持體液電解質(zhì)平衡和排泄代謝產(chǎn)物，而導(dǎo)致高血鉀、代謝性酸中毒及急性尿毒癥綜合征，數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)都有可能死亡?！?/p>

2.3 最佳證據(jù)匯總及描述 本研究通過對CRRT體外循環(huán)凝血預(yù)防及管理證據(jù)進行匯總， 最終從風(fēng)險評估、血管通路、耗材選擇、抗凝方式、參數(shù)設(shè)置、過程監(jiān)測6 個方面的內(nèi)容進行證據(jù)綜合，形成了30條最佳證據(jù)，詳見表2。

3 證據(jù)描述

這部小說把那一段歷史作為表現(xiàn)內(nèi)容，把路線的形成過程作為描寫主線，就深入到抗日戰(zhàn)爭的骨子里去了。小說的題目是《共赴國難》，關(guān)鍵在“共赴”二字上。寫了策略上的交流、商討、演變，就使原來各自為政、互不聯(lián)系的分散狀態(tài)扭成一股繩，真正變成了一種合力，使“共赴”二字得到了有力的表現(xiàn)。

1.6 證據(jù)分級與推薦級別形成過程 證據(jù)條目提取后，采用JBI 證據(jù)預(yù)分級系統(tǒng)（2014 版）

，根據(jù)研究設(shè)計類型，將證據(jù)等級劃分為1～5 級（由高到低）。并進一步基于JBI 的證據(jù)FAME 結(jié)構(gòu)

，由循證小組成員基于專業(yè)判斷，從證據(jù)的可行性、適宜性、臨床意義及有效性， 通過會議形式進行討論以確定證據(jù)的推薦級別。 會議成員包括血液凈化中心副主任護師3 名、血液凈化中心教學(xué)督導(dǎo)1 名、血液凈化中心?？谱o士1 名，血液凈化中心主治醫(yī)師2 名。證據(jù)推薦級別分為2 個級別：A 級推薦為強推薦；B 級推薦為弱推薦。

2.1 納入文獻的一般情況 共納入10 篇文獻，其中NICE（n=1）、醫(yī) 脈 通（n=2）、NKF（n=1）、PubMed（n=6）。納入文獻中有1 篇臨床指南、2 篇專家共識、1 篇證據(jù)綜合和6 篇系統(tǒng)評價，見表1。

3.1 風(fēng)險評估 第1、 第2 條證據(jù)對出血及體外循環(huán)凝血風(fēng)險進行了闡述，提醒重點關(guān)注患者APTT、PLT、 紅細胞比容等實驗室檢測指標， 評估出血風(fēng)險，以及為抗凝劑的使用提供參考。PLT 較高的患者越容易造成體外循環(huán)凝血

，此外，新近研究

提出將紅細胞比容臨界值作為濾器凝血的預(yù)測指標，并指出濾器凝血的紅細胞臨界值為0.4。

3.4 抗凝策略 第12—第18 條證據(jù)闡述了無肝素CRRT 的抗凝策略。 濾器空心纖維膜凝血所致的膜功能障礙會降低溶質(zhì)的清除率， 降低透析效率

。CRRT 有兩種主要的抗凝策略： 全身性抗凝和局部（體外循環(huán)）抗凝

。 全身抗凝的選擇包括普通肝素或低分子量肝素。 如果患者患有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，可使用直接凝血酶抑制劑，如阿加曲班

。需要注意的是， 直接凝血酶抑制劑并不能提供足夠充分的抗凝，仍有體外循環(huán)凝血的風(fēng)險。對于高出血風(fēng)險的患者來說，需要采取無肝素的方案，體外循環(huán)管路局部抗凝成為較為理想的選擇。 局部抗凝是將枸櫞酸鈉注射液于CRRT 體外循環(huán)管路的起始端輸入，與血液中的凝血因子離子鈣進行螯合，產(chǎn)生的復(fù)合物部分通過CRRT 濾器被清除， 同時在回血端補充鈣劑使體內(nèi)凝血因子維持在正常水平， 達到體外循環(huán)回路抗凝而不增加全身出血風(fēng)險的局部抗凝效果

，具有更長的體外循環(huán)使用時間和更低的出血并發(fā)癥， 被推薦作為無肝素CRRT 的首選抗凝方式

，而且，對于肝衰竭行CRRT 治療的患者也是可行的抗凝方式

。 采用局部枸櫞酸抗凝方案時，CRRT 期間需要監(jiān)測潛在的不良反應(yīng)， 包括全身性低鈣血癥、代謝性堿中毒或全身性檸檬酸鹽中毒

。

3.5 參數(shù)設(shè)置 第19—第23 條證據(jù)對無肝素CRRT 治療的參數(shù)設(shè)置提供了參考。 第22 條證據(jù)強調(diào)了上機之前的管路預(yù)沖原則， 使用肝素預(yù)沖或灌注管路時， 在上機之前要使用生理鹽水沖凈管路內(nèi)未吸附的肝素鹽水

；當串聯(lián)ECMO 時，由于ECMO運行時已全身肝素化，CRRT 管路預(yù)充時不再添加肝素， 防止過量肝素進入患者體內(nèi)造成凝血指標變化[37]。

3.6 過程監(jiān)測 第24—第30 條證據(jù)描述了無肝素CRRT 治療過程中的指標監(jiān)測， 包括酸堿狀態(tài)和電解質(zhì)水平、鈣離子濃度、機器報警等。 其中，第26 條證據(jù)指出CRRT 過程中可每1～2 h 給予200 mL 生理鹽水沖洗管路和濾器

，通過生理鹽水沖洗，阻止血清蛋白、血小板和白細胞的積聚，以降低凝血的發(fā)生。 然而，鹽水沖洗帶來目標超濾量的增加，進而增加濾器的工作負荷，無法達到所需治療時長

，因此，建議鹽水沖洗適用于7 h 以上的CRRT

。 第29條證據(jù)指出壓力監(jiān)測值回輸壓力值、PFP、TMP 的增加對預(yù)測無肝素CRRT 體外循環(huán)凝血具有一定的參考價值

，當濾器的運行時間持續(xù)長達24 h 且TMP≥150 mmHg 時， 提示清除效率下降以及潛在凝血可能，可考慮更換體外循環(huán)管路及濾器

；當PFP 達到150～180 mmHg 或TMP 達到250～300 mmHg 時，應(yīng)及時回血下機， 避免濾器或回血壺完全堵塞無法回血而造成血液丟失

。

東半壁店小流域施用的農(nóng)藥主要有乙草胺、2,4-D丁脂、吡蟲啉、毒死蜱、丁草胺、克百威、氟蟲氰等，此外，還使用一些其他有機磷類、有機氯類、菊脂類和其他類農(nóng)藥；化肥以氮肥和磷肥為主。據(jù)大興區(qū)農(nóng)業(yè)面源污染普查數(shù)據(jù)，東半壁店小流域化肥施用強度為1 413.37 kg/hm2，大大高于生態(tài)清潔小流域化肥施用強度250 kg/hm2的標準，面源污染嚴重。

4 結(jié)論

本研究總結(jié)了目前CRRT 體外循環(huán)凝血預(yù)防及管理的證據(jù)，形成了CRRT 體外循環(huán)風(fēng)險評估、血管通路選擇、耗材選擇、抗凝方式選擇、治療參數(shù)設(shè)置、治療過程中監(jiān)測6 個方面的內(nèi)容。 臨床血液凈化中心在參考應(yīng)用本研究結(jié)果前， 建議根據(jù)證據(jù)制定適宜本部門的臨床決策， 同時可以繼續(xù)發(fā)展與證據(jù)有關(guān)的基礎(chǔ)研究并進行證據(jù)更新， 以形成更加完善的推薦意見。

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