脂肪酸氧化代謝病的治療和管理

王舒婷 冷俊宏

天津市婦女兒童保健中心 300000

脂肪酸氧化障礙(FAOD)是由線粒體中脂肪酸運(yùn)輸和代謝所涉及的酶和蛋白質(zhì)的基因突變引起的一組罕見的常染色體隱性遺傳代謝性疾病。FAOD患者無法將脂肪酸轉(zhuǎn)化為三羧酸循環(huán)中間體，例如乙酰輔酶A，進(jìn)而影響后續(xù)線粒體內(nèi)β-氧化供能[1-3]，常會出現(xiàn)嚴(yán)重威脅生命的后果[4-5]?；颊咴趮雰浩诩纯杀憩F(xiàn)出臨床癥狀，也可能在青少年或成年時期才出現(xiàn)癥狀，尤其是在新陳代謝需求增加的時候，例如饑餓、感染、長時間運(yùn)動、手術(shù)及妊娠等應(yīng)激狀態(tài)下。FAOD患者的臨床表現(xiàn)有高度異質(zhì)性，最常見的臨床表現(xiàn)包括低酮性低血糖、肝功能異常、心肌病、橫紋肌溶解和腦發(fā)育異常，急性發(fā)病時可出現(xiàn)昏迷、猝死。通過新生兒遺傳代謝病篩查可以發(fā)現(xiàn)FAOD患者并盡早治療，同時做好患者教育、隨訪和管理，對于防止發(fā)病及猝死至關(guān)重要。

1 介紹

當(dāng)碳水化合物攝入減少，禁食時間延長或能量需求增加時，人體的糖原貯存將減少甚至耗竭。在這種情況下，心臟、骨骼肌和肝臟80%的能量需求需要由脂肪酸氧化來供給，而FAOD患者卻無法實現(xiàn)[6]，因此在日常生活中他們會面臨能量失衡帶來的各種風(fēng)險，需要進(jìn)行治療和良好的生活管理才能避免危險發(fā)生。

線粒體脂肪酸氧化過程主要包括脂肪酸的攝取和活化、肉堿循環(huán)、β氧化循環(huán)和電子轉(zhuǎn)移幾大部分。25種酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白共同構(gòu)成該途徑。這其中有18種蛋白質(zhì)的缺乏已被證實可以引起人類相應(yīng)的疾病。脂肪酸氧化障礙(Fatty acid oxidation disorders, FAOD)主要包括：原發(fā)性肉堿缺乏癥(Primary carnitine deficiency, PCD)、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ缺乏癥(Carnitine palmitoyltransferaseⅠdeficiency,CPT-Ⅰ)、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ(Carnitine palmitoyltransferaseⅡdeficiency,CPT-Ⅱ)、肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥(Carnitine acylcarnitine translocase deficiency, CACT)、短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(Short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, SCADD)、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, MCADD)、長鏈3-羥?；o酶A脫氫酶缺乏癥(Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency, LCHAD)、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(Very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency,VLCADD)、三功能蛋白缺乏癥(Trifunctional protein deficiency, TFPD)、中/短鏈羥酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(Medium- and short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase,M/SCHAD)、異丁?；o酶A脫氫酶缺乏癥(Isobutyryl-CoA dehydrogenase deficiency，IBD)、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)[6]。

2 FOAD的臨床表現(xiàn)

FAOD臨床表現(xiàn)多樣，尤其是在依賴脂肪酸氧化產(chǎn)生能量的器官，如心臟、肝臟、骨骼肌[1]，因此FAOD研究主要集中在可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至死亡有關(guān)的器官系統(tǒng)，如心臟、肝臟。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌等其他組織也會受到潛在的危及生命的并發(fā)癥的影響，例如橫紋肌溶解。

FAOD的臨床癥狀可發(fā)生在嬰幼兒期或成年期，癥狀可隨時發(fā)生，從嬰兒早期開始，患者就面臨嚴(yán)重威脅生命的急性能量失代償風(fēng)險[2，7]。在107例脂肪酸氧化障礙患者中，84%的患者在2歲以前發(fā)病，有近1/3的患者在新生兒期發(fā)病[8]。這些患者多數(shù)(46%)表現(xiàn)為低酮性低血糖；其他報道的嬰兒期發(fā)病的癥狀包括禁食或分解代謝誘發(fā)的昏迷，瑞氏綜合征樣發(fā)作，心肌病變及急性肌溶解癥狀[8]。在嬰兒期或兒童早期未出現(xiàn)癥狀的患者并不意味著今后不會發(fā)病。例如：1例報道的病例，患者既往體健，16歲時出現(xiàn)反復(fù)出現(xiàn)由運(yùn)動誘發(fā)的橫紋肌溶解，導(dǎo)致8次住院[9]；1例疑似心肌炎的年輕人，直到20歲才開始出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)而被診斷為FAOD[10]。

總體而言，臨床證據(jù)已經(jīng)表明，不可預(yù)知的臨床癥狀使FAOD的診斷和管理具有極大挑戰(zhàn)性。目前，F(xiàn)AOD的健康管理通常涉及飲食和生活方式的調(diào)整，但目前尚無相關(guān)的診療指南。此外，治療潛在的危及生命的合并癥(如感染、發(fā)熱、低血糖、橫紋肌溶解癥)對患者的生存至關(guān)重要[11]。通過有效的患者管理可以顯著改變FAOD患者的生活質(zhì)量[12]。患者及其家人需要權(quán)衡生活的各方面，因為任何營養(yǎng)和體力活動的改變都可能引發(fā)能量代謝失常。

3 FAOD患者的一般管理

FAOD的管理主要指飲食限制，以盡量減少對長鏈脂肪酸分解代謝的依賴，并預(yù)防危象發(fā)生，F(xiàn)AOD的營養(yǎng)指南因不同亞型和是否存在癥狀而不完全相同。

對于LCHADD/TFPD等更易發(fā)生代謝失常的患者，建議膳食中蛋白質(zhì)和碳水化合物的攝入量符合相應(yīng)年齡的膳食指南，而其中每日攝入熱量的20%應(yīng)來源于中鏈甘油三酯(MCT)[13]。膳食中的長鏈脂肪應(yīng)減少，同時確保必需脂肪酸攝入量，如α-亞油酸和亞油酸的足夠入量[13]。對于存在肉堿缺乏的患者，建議補(bǔ)充肉堿進(jìn)行替代，其用量應(yīng)根據(jù)血中肉堿水平進(jìn)行調(diào)整，避免肉堿過量。有短期研究顯示，高蛋白飲食增加了LCHADD/TFPD患者的能量消耗，降低了能量攝入，提示高蛋白飲食可能比高碳水化合物飲食有益處[14]。對MCADD患者而言，飲食采取對心臟健康有利為原則。對于MCADD或長鏈FAOD患者(LC-FAOD，包括VLCADD、LCHADD和TFPD)不伴或少有癥狀的患者，暫不需要在飲食中限制脂肪，但對于癥狀嚴(yán)重的LC-FAOD患者，長鏈脂肪酸應(yīng)被MCT替代[15]。目前尚未公布CPT-Ⅱ的具體膳食指南，治療與其他LC-FAOD類似。飲食管理通常是基于對所有因素的整體評估，包括何種疾病、出現(xiàn)癥狀的年齡和癥狀持續(xù)時間。例如在嬰兒期出現(xiàn)癥狀的LC-FAOD患者可能需要高度限制性的飲食干預(yù)，而那些在成年后才出現(xiàn)癥狀的患者可能只需要運(yùn)動時補(bǔ)充MCT。

補(bǔ)充中鏈甘油三酯的作用是繞過任何LC-FAOD缺陷，從而使身體正常利用脂肪酸。然而，這可能導(dǎo)致三羧酸循環(huán)相關(guān)酶出現(xiàn)失衡，需要進(jìn)一步補(bǔ)充。需要注意的是，MCT在MCADD患者中是被禁止的。另外，一天中何時補(bǔ)充MCT對于能量利用至關(guān)重要，在特定時間補(bǔ)充MCT，尤其是運(yùn)動之前可以提高能量的可利用度[16]。目前正在研究中的一種替代治療藥物是三庚烷，一種奇碳MCT，由甘油骨架上的3個七碳脂肪酸組成。與MCT，以及乙?；?CoA不同，在代謝時，三庚烷以3-碳丙酰基-CoA的形式，以及4-和5-碳酮體提供了額外的能量來源[7]。這種額外的補(bǔ)充劑通過親核作用，阻止關(guān)鍵底物的耗盡，恢復(fù)糖異生的能量生產(chǎn)[17]，三庚烷在繞過酶缺陷的同時保留了三羧酸循環(huán)功能。另外，VLCADD患者在飲食中限制長鏈脂肪酸，這會提高必需脂肪酸和脂溶性微量營養(yǎng)素缺乏的風(fēng)險[18]。這些患者可能需要補(bǔ)充二十二碳六烯酸或必需脂肪酸中含量較高的油脂，包括亞油酸和α-亞油酸，以滿足必要的營養(yǎng)需要[18]。

禁食會耗盡糖原儲存，迫使身體使用脂肪酸來獲取能量，因此，避免禁食是預(yù)防與FAOD有關(guān)的代謝失常的關(guān)鍵。嬰兒時期，不管是母乳喂養(yǎng)或是人工喂養(yǎng)，如果要中斷夜間喂奶，必須采取額外的預(yù)防夜間出現(xiàn)饑餓的措施[18]。此外，國際遺傳代謝學(xué)會(Genetic Metabolic Dieticians International)也推薦了針對低年齡VLCADD患者的指南。指南指出，在無癥狀患者中，對于年齡<4個月的患者，禁食時間應(yīng)限制在不超過4h(每增加1個月的月齡時間約增加1h)，而有癥狀患者的最長禁食時間應(yīng)比無癥狀患者建議的減少2h。同樣，根據(jù)國際遺傳代謝學(xué)會的研究，MCADD的健康嬰兒應(yīng)與未發(fā)生MCADD的嬰兒有相同的喂養(yǎng)間隔(年齡<4個月，最長禁食4h；年齡5～12個月，月齡每增加1個月最長禁食4h+1h)[19]。此外，治療指南建議睡前吃富含復(fù)合碳水化合物的零食，以防止夜間出現(xiàn)能量代謝失常[18]，另外患者還要防止?fàn)I養(yǎng)過剩和體重過度增加，因為減肥會容易導(dǎo)致代謝危象。

最后，患者常在生活方式上也有需要格外注意的事項，如避免體力活動，以盡量減少葡萄糖耗竭，預(yù)防代謝失常發(fā)生。

4 針對FAOD臨床癥狀的治療和管理

4.1 心臟 脂肪酸供能占心臟能量需求的70%，因此FAOD患者通常表現(xiàn)為心功能不全[20]。以心臟表現(xiàn)為主的FAOD多見于LCHADD、TFPD、新生兒CPT-Ⅱ和VLCADD[1]，MCADD少見報道[21]。由FAOD引起的心臟表現(xiàn)的兩個主要類別是心肌病和心律失常。在FAOD患者中，心臟癥狀常出現(xiàn)在新生兒時期或兒童早期。當(dāng)新生兒經(jīng)歷饑餓時，其糖原儲存會耗盡，隨后依靠脂肪酸氧化獲取能量，進(jìn)而引發(fā)癥狀。有些患者在成年期才會出現(xiàn)明顯的心臟狀況，一般也是發(fā)生在應(yīng)激狀態(tài)下，如禁食、劇烈運(yùn)動、發(fā)熱或疾病[1]。

心臟受累在FAOD患者中很常見，這是兒童早期猝死的一個疑似原因[22]。心肌病，通常即刻在出生后出現(xiàn)[7]。與FAOD相關(guān)的心肌病最常見的形式是擴(kuò)張型心肌病，擴(kuò)張型心肌病可以無癥狀，也可以表現(xiàn)為充血性心力衰竭，這取決于心室功能障礙的程度。心律不齊通常也在出生后出現(xiàn)，此時對脂肪酸氧化的需求最高，經(jīng)常導(dǎo)致嬰兒猝死綜合征[23]。許多未發(fā)現(xiàn)/未診斷FAOD的新生兒在可能在治療之前就死于急性心律失常。因此，在嬰兒猝死綜合征的病例中，應(yīng)考慮由FAOD引起的急性心律失常[23]，但不能忽視的是任何年齡都可能出現(xiàn)心律失常[7]。

對于因FAOD而出現(xiàn)心臟癥狀的患者，目前沒有被證實有效的針對性治療方案。目前的管理辦法通常是治療當(dāng)前的心臟癥狀(心律失常/心肌病)，這些現(xiàn)有的干預(yù)措施包括降低有氧運(yùn)動強(qiáng)度、使用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑、血管收縮劑、聯(lián)合療法等。隨著心肌病或心律失常的出現(xiàn)，患者通常需要改變生活方式，包括降低有氧運(yùn)動強(qiáng)度。

4.2 肝臟 FAOD的肝臟表現(xiàn)以MCADD和LC-FAOD最為常見，包括VLCADD、LCHADD、嬰兒CPT-Ⅱ和CPT-Ⅰ以及CACTD[1]。繼發(fā)于FAOD的肝功能損害通常發(fā)生在嬰幼兒期，并呈現(xiàn)不同的嚴(yán)重程度，從偶發(fā)性低酮性低血糖到輕度肝功能損害，再到嚴(yán)重肝病或Reye樣綜合征[3]。肝臟癥狀也發(fā)生在成年人的危急期[3]。夜間禁食可促進(jìn)脂肪分解和酮體的生成，但在FAOD患者中，β氧化損傷影響酮的生成和對糖原儲存的依賴。糖原儲備減少后可表現(xiàn)為低酮癥性低血糖，如果出現(xiàn)低血糖而不伴有血清酮體水平升高，是評估低血糖患者疑似FAOD的關(guān)鍵指標(biāo)[24]。在新生兒中，繼發(fā)于FAOD的低酮性低血糖通常表現(xiàn)為腎上腺素刺激癥狀和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的跡象如嗜睡、癲癇、呼吸暫?；蚧杳缘?，如果治療不及時極易出現(xiàn)猝死[2]。FAOD被認(rèn)為是嬰兒猝死綜合征死亡的潛在因素。肝功能障礙的癥狀同時包括黃疸、大便蒼白、肝大、膽汁淤積和肌張力減低[8]。FAOD患者的低血糖只要及時處理可以即刻緩解，一般對嬰幼兒以2ml/kg靜脈輸注葡萄糖，大齡兒童和成人以12～15mg/(kg·min)靜脈輸注葡萄糖可緩解。FAOD繼發(fā)性低酮低血糖長期治療的目標(biāo)是避免激發(fā)脂肪酸分解代謝。FAOD肝危象兒童的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施包括避免使用脂肪酸氧化抑制劑(如丙戊酸、非甾體抗炎藥和水楊酸鹽)、不使用靜脈脂肪乳以及給予左旋肉堿治療(經(jīng)腸內(nèi)或靜脈給藥50～300mg/kg)。此外, 膳食中減少長鏈脂肪酸攝入同時補(bǔ)充MCT，臨床癥狀可能會改善[8]。肝臟癥狀通常在執(zhí)行嚴(yán)格營養(yǎng)攝入方案的1個月內(nèi)可以緩解。這些治療方法在短期效果上可以改善癥狀，但仍存在出現(xiàn)低血糖和肌肉癥狀的風(fēng)險[8,17]。

4.3 骨骼肌 脂肪酸是靜息肌的主要能量來源，約占其能量需求的85%。糖原儲存在長時間運(yùn)動后通常會消耗殆盡，從而迫使機(jī)體依靠脂肪酸分解代謝進(jìn)行能量代償。對FAOD患者而言橫紋肌溶解風(fēng)險增加，可能發(fā)生慢性肌肉損傷。以骨骼肌病為主的FAOD在LCHADD、TFPD、VLCADD和遲發(fā)性CPT-Ⅱ中最為常見[1]。與FAOD在新生兒中的癥狀相反，F(xiàn)AOD的骨骼肌病癥狀常出現(xiàn)在成年人中。幼兒在運(yùn)動水平發(fā)育和行走過程中可能會出現(xiàn)早期肌肉損傷的癥狀[25]，或者，在耐力型運(yùn)動、饑餓或生理應(yīng)激(如麻醉、病毒性疾病、情緒應(yīng)激、寒冷、睡眠剝奪)之后出現(xiàn)某些癥狀。

目前對FAOD患者橫紋肌溶解癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[26]，但已知橫紋肌溶解癥可由禁食或運(yùn)動觸發(fā)。橫紋肌溶解癥可能引起從肌無力和肌紅蛋白尿?qū)е碌膩喤R床肌酸激酶升高，到間質(zhì)和肌細(xì)胞水腫、血管收縮、色素引起的急性腎功能衰竭等醫(yī)學(xué)急癥[27]。目前尚無預(yù)防與FAOD相關(guān)橫紋肌溶解癥發(fā)病的治療方法，對于確診FAOD的患者，通常建議避免劇烈或長時間運(yùn)動[28]，對于未診斷FAOD的患者，出現(xiàn)不典型橫紋肌溶解癥(即肌無力和肌紅蛋白尿頻頻發(fā)生)，應(yīng)考慮鑒別是否存在FAOD[27]。

4.4 神經(jīng) 多項研究評估了不同亞型FAOD患者的神經(jīng)心理結(jié)局，其中MCADD和LC-FAOD患者出現(xiàn)語言缺陷、運(yùn)動或?qū)W習(xí)問題等癥狀[28]。此外，部分SCADD患者存在發(fā)育障礙。

源于FAOD的神經(jīng)病變是不可逆的，并且是進(jìn)行性的，然而，對這種臨床表現(xiàn)的病理生理學(xué)還沒有明確的認(rèn)識。因此，除了生活方式的改變和推薦的與其他LC-FAOD相關(guān)的長鏈甘油三酯飲食限制之外，沒有具體的管理指南，常見的周圍神經(jīng)病變的治療包括物理治療來管理疼痛和功能喪失[29]。

5 總結(jié)

FAOD是一組罕見的、潛在危及生命的常染色體—隱性遺傳性疾病，影響廣泛的器官系統(tǒng)，在其發(fā)病的時機(jī)和嚴(yán)重程度上可能難以預(yù)料。此外，其基因型與表型之間的聯(lián)系并不清楚，因此很難預(yù)測結(jié)果[7]。 通過對FAOD患者的及時治療及健康管理，可以有效預(yù)防并發(fā)癥的出現(xiàn)，減少猝死的發(fā)生，緩解患者家庭的焦慮情緒，改善患者的生活。