β受體阻滯劑致性功能障礙的研究進(jìn)展

劉亞婷

天津市北辰醫(yī)院臨床藥學(xué) 300400

β受體阻滯劑主要用于治療心血管疾病[1]，如高血壓和心絞痛等。我國(guó)大約61.1%的穩(wěn)定型心絞痛患者在使用β受體阻滯劑治療。為了達(dá)到疾病控制的良好效果，心血管疾病患者可能需要長(zhǎng)期或者終身服藥，在此過(guò)程中或多或少存在著藥物不良反應(yīng)，β受體阻滯劑表現(xiàn)出多種藥品不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的包括支氣管痙攣、心力衰竭、胃腸道癥狀、長(zhǎng)期低血糖、體重增加、高血糖、心動(dòng)過(guò)緩、心臟傳導(dǎo)阻滯和性功能障礙。性功能障礙發(fā)生的原因很多，例如長(zhǎng)期熬夜、酗酒等不良生活習(xí)慣，緊張、恐懼等社會(huì)心理因素，心血管藥物、精神藥物、麻醉劑等藥物的影響均可引起性功能障礙[2]。許多研究表明，性功能障礙在接受治療的高血壓患者中比未經(jīng)治療的患者中更為常見(jiàn)，而包括β受體阻滯劑在內(nèi)的抗高血壓治療可能是這種不良反應(yīng)的原因[3]。本文將不同β受體阻滯劑的差異進(jìn)行總結(jié)，同時(shí)將其對(duì)性功能的影響進(jìn)行分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 不同β受體阻滯劑的差異性

β腎上腺素能受體在心肌細(xì)胞中表達(dá)，由交感神經(jīng)突觸釋放的去甲腎上腺素或循環(huán)兒茶酚胺激活。它們相應(yīng)的受體有三種亞型，即β1、β2和β3。根據(jù)其藥理特性，β受體阻滯劑分為三代[4]。盡管這類藥物的所有成員都有共同的機(jī)制，但它們的具體活性存在一些差異。

第一代β受體阻滯劑的代表藥物是普萘洛爾。普萘洛爾的非選擇性β1腎上腺素能拮抗作用可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，與β2受體拮抗作用有關(guān)，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者的支氣管痙攣。此外，由于β2拮抗外周血管系統(tǒng)，普萘洛爾可能增加外周血管阻力[5]。第一代β受體阻滯劑可以通過(guò)降低心臟的收縮力和收縮率來(lái)降低血壓，從而降低心輸出量。這些作用機(jī)制可用于高血壓、心絞痛和心肌梗死后患者。然而，普萘洛爾不適用于糖尿病患者或患有特殊肺部疾病(如哮喘或慢性阻塞性肺疾病)的患者。

第二代β受體阻滯劑的代表藥物是美托洛爾。有研究結(jié)果表明，美托洛爾在沒(méi)有抗肥厚作用的情況下，具有抗高血壓作用[6]。Cocco G等[7]證明美托洛爾對(duì)心絞痛患者也存在有益作用，還觀察到在休息和身體評(píng)估期間心率和收縮壓及舒張壓的降低，以及心絞痛發(fā)作前總運(yùn)動(dòng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間的增加。因此，第二代β受體阻滯劑是治療高血壓、心絞痛和充血性心力衰竭的一種有效藥物，而且β2受體拮抗作用相關(guān)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較小。第三代β受體阻滯劑的代表藥物是拉貝洛爾和卡維地洛。拉貝洛爾可以對(duì)抗異丙腎上腺素引起的收縮力和心率的增加。除β腎上腺素能拮抗作用外，拉貝洛爾還表現(xiàn)出α1腎上腺素能拮抗作用?？ňS地洛不但使收縮壓和舒張壓迅速降低，同時(shí)外周血管阻力急劇下降。Chen J等[8]研究顯示卡維地洛可獨(dú)立于NOS激活而降低血壓，同時(shí)卡維地洛治療對(duì)這些動(dòng)物的心肌結(jié)構(gòu)產(chǎn)生抗纖維化和保護(hù)作用。Le DE等對(duì)卡維地洛與美托洛爾對(duì)充血性心力衰竭動(dòng)物的療效進(jìn)行了比較，美托洛爾和卡維地洛均可降低血壓，但卡維地洛具有抗肥厚、抗纖維化和促血管生成作用，美托洛爾并未顯示第三代β受體阻滯劑所表現(xiàn)出的額外β腎上腺素能效應(yīng)[9]?？傊?，第三代β受體阻滯劑對(duì)心血管疾病患者有益。此外，還具有血管生成、抗肥大、抗氧化、抗纖維化和抗凋亡作用，從而降低血壓，減少心臟重塑，減少內(nèi)皮和心血管功能障礙。

2 β受體阻滯劑與性功能

現(xiàn)代社會(huì)勃起功能障礙(ED)普遍存在，國(guó)家社會(huì)生活健康調(diào)查(NHSLS)顯示，18～59歲男性的ED患病率為50%。眾所周知，β受體阻滯劑等抗高血壓藥物會(huì)導(dǎo)致性功能障礙，從而影響生活質(zhì)量、總體幸福感和整體健康。鄭霞[10]研究結(jié)果顯示β受體阻滯劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑對(duì)性功能影響較大，ACEI和ARB對(duì)性功能有影響，但無(wú)顯著差異。β受體阻滯藥能輕微增加男性勃起功能障礙的發(fā)生率，這種不良反應(yīng)與藥物劑量和β受體阻滯藥的選擇性有關(guān)，具有心臟β受體選擇性的藥物對(duì)男性性功能的影響較小。

Boydak B等[11]對(duì)奈比洛爾、阿替洛爾或阿替洛爾+氯噻酮三種方案進(jìn)行研究，結(jié)果表明奈比洛爾與基線基本保持一致，而后兩個(gè)方案的患者每月平均滿意性交次數(shù)均有下降。Brixius K等[12]也發(fā)現(xiàn)，用美托洛爾治療12周后，根據(jù)國(guó)際功能障礙指數(shù)量表功能，觀察到患有勃起功能障礙史的高血壓患者實(shí)際上表現(xiàn)出勃起功能下降。相反，服用奈比洛爾的患者沒(méi)有出現(xiàn)勃起功能的改變。Nurmamedova GS等[13]觀察比索洛爾與奈比洛爾對(duì)高血壓患者的降壓療效發(fā)現(xiàn)，此兩種高選擇性降壓藥均明顯降低收縮壓、舒張壓及心率。同時(shí)兩種降壓藥可以顯著增加睪酮和催乳素分泌，減少雌二醇和卵泡刺激素分泌，增強(qiáng)陰莖動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，但并不損傷性功能。李國(guó)芬[14]對(duì)160例新近診斷高血壓的已婚男性患者給予安慰劑4周后，將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組：實(shí)驗(yàn)組：120例患者隨機(jī)、雙盲、交叉設(shè)計(jì)：給予卡維地洛治療或纈沙坦治療，共16周，之后給予4周的安慰劑后，患者交換用藥再治療16周；B組單盲設(shè)計(jì)，40例患者安慰劑治療共16周。上述兩種藥物治療后患者血壓明顯下降，48%纈沙坦治療者和46%卡維地洛治療者血壓降至正常，但使用卡維地洛的患者性活動(dòng)減少明顯，所以纈沙坦在性生活質(zhì)量方面更有優(yōu)勢(shì)。Ko DT等[15]對(duì)35 000例受試者經(jīng)過(guò)15次試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑的性功能障礙的發(fā)生率分別為21.6%，而安慰劑組中的發(fā)生率為17.5%。此外，β受體阻滯劑相關(guān)男性性功能障礙報(bào)道的風(fēng)險(xiǎn)增加(RR 1.22，95%CI 1.05～1.41)。因性行為而退出的風(fēng)險(xiǎn)功能障礙明顯增加(RR 4.89，95%CI 2.98～8.03)；但是，每年的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加每1 000例患者僅退出2例(95%CI 0～5)。侯麗娜等[16]對(duì)男性高血壓患者口服氨氯地平聯(lián)合酒石酸美托洛爾及口服氨氯地平聯(lián)合纈沙坦兩種方案進(jìn)行研究，結(jié)果顯示口服氨氯地平聯(lián)合酒石酸美托洛爾的患者治療后的勃起功能評(píng)分明顯低于口服氨氯地平聯(lián)合纈沙坦組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組間治療后的性交滿意度、達(dá)到高潮能力及性欲方面的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此與應(yīng)用氨氯地平聯(lián)合美托洛爾相比，應(yīng)用氨氯地平聯(lián)合纈沙坦治療對(duì)患者性功能的影響較小。奈比洛爾的血管舒張作用是通過(guò)NO水平的增加介導(dǎo)的，它也與勃起功能障礙患者的有益作用有關(guān)。Doumas M等[17]研究了29例高血壓患者在用奈比洛爾后，又改用美托洛爾或阿替洛爾治療6個(gè)月，在改用β腎上腺素能拮抗劑后，其中20例患者的勃起功能得到改善，11例患者后來(lái)報(bào)告勃起功能正?；umar N等[18]研究提示比索洛爾和奈比洛爾治療高血壓的療效相似。然而，由于奈比洛爾具有額外的血管舒張?zhí)匦院偷托愿弊饔蔑L(fēng)險(xiǎn)，因此它比比索洛爾和其他β阻斷劑具有優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)于正在接受β受體阻滯劑降壓治療的女性患者，如果發(fā)生FSD，最好改用奈比洛爾。

3 β受體阻滯劑引起男性性功能障礙的機(jī)制

目前β受體阻滯劑導(dǎo)致勃起功能障礙的具體機(jī)制還未完全清楚。β受體阻滯劑引起男性性功能障礙的機(jī)制可能為:(1)抑制交感神經(jīng)，減少陰莖血流量；(2)降低男性體內(nèi)的雄激素水平；(3)β受體被阻斷后引起外周α受體相對(duì)增強(qiáng)，導(dǎo)致血管收縮，陰莖血供減少等。而引起以上機(jī)制可能與以下因素有關(guān):(1)β受體阻滯劑的膜穩(wěn)定作用；(2)局部表面麻醉作用；(3)降低細(xì)胞cAMP的含量；(4)抗氧化應(yīng)激；(5)降低睪丸激素等。β受體阻滯劑可能會(huì)使10%～15%的高血壓病患性功能受損，主要通過(guò)以下三種途徑:(1)阻斷β受體后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)放沖動(dòng)減少，陰莖海綿體平滑肌張力降低，使得陰莖軟化；(2)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和抑制作用，降低陰莖血流量，從而降低患者對(duì)性生活的興趣；(3)通過(guò)降低血清中睪酮水平降低患者性欲，睪酮除影響性別分化，還通過(guò)其對(duì)性沖動(dòng)和性行為的影響控制男性性欲。β受體阻滯劑對(duì)性功能影響的潛在機(jī)制可能包括抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)參與勃起、射精和射精的整合，損害海綿體的血管舒張功能，對(duì)黃體生成激素和睪酮分泌的影響以及產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或抑郁的傾向[19]。β受體阻滯劑能干擾精子的運(yùn)動(dòng)，脂溶性越強(qiáng)，β受體阻滯劑可能對(duì)精子運(yùn)動(dòng)性的干擾越大。β受體阻滯劑的體外殺精作用曾被嘗試用于作為女性外用避孕藥，但目前缺乏臨床試驗(yàn)證β受體阻滯劑體內(nèi)對(duì)男性精子的影響。服用β受體阻滯劑之后，精液中藥物濃度較少，達(dá)不到抑制精子活力的濃度，但綜合其對(duì)男性性功能的影響程度，不推薦β受體阻滯劑作為育齡期男性抗高血壓藥物的首選。

4 對(duì)策

由于性功能障礙之間的關(guān)系較為復(fù)雜，兩者之間的因果關(guān)系不明確。在服藥前醫(yī)生或藥師要充分告知患者服用藥物可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，避免服用對(duì)性功能造成影響的藥物；若必須使用時(shí)，優(yōu)先選擇對(duì)性功能影響較小的藥物，同時(shí)選擇小劑量服用方式，降低性功能障礙的發(fā)生率。

英國(guó)性醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于男性勃起功能障礙的管理中強(qiáng)烈建議在開(kāi)始降壓治療前常規(guī)評(píng)估性功能。此外，如果患者在使用β受體阻滯劑治療期間出現(xiàn)性功能障礙，可換用新型的第三代β1受體阻滯劑奈比洛爾，與其他β受體阻滯劑相比，奈比洛爾具有極低的性副作用風(fēng)險(xiǎn)。

臨床研究提示，僅有少數(shù)藥物會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重影響,出現(xiàn)永久性的性功能障礙，多數(shù)心血管藥物引起的性功能障礙為可逆性的，因此一般情況下，減少藥物的劑量或者停止服用藥物之后，患者的性功能可改善或者恢復(fù)，不會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生較為嚴(yán)重的負(fù)面影響。

臨床上，許多心血管藥物在治療心血管疾病患者的同時(shí)，均在不同程度上會(huì)對(duì)患者的性功能造成不利影響。因此在臨床中醫(yī)生在選擇心血管藥物時(shí)需要關(guān)注患者的性功能情況，特別是中青年患者，同時(shí)在后續(xù)的治療中做好患者的心理安慰疏導(dǎo)工作，在保證患者生命的同時(shí)，提高患者的生活質(zhì)量。