小白菊內(nèi)酯及其衍生物抗實(shí)體瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

史勝利,徐會(huì)敏,馬利剛,鄭曉珂,安 娜,武慧敏

河南中醫(yī)藥大學(xué),鄭州 450046

小白菊內(nèi)酯(parthenolide)是小白菊(Tanacetumparthenium)和艾菊(TanacetumvulgareL.)等藥用植物的重要活性成分,屬倍半萜內(nèi)酯類化合物,分子式為C15H20O3(見(jiàn)圖1),相對(duì)分子質(zhì)量為248.3,可用于治療炎癥和風(fēng)濕等疾病,還可通過(guò)抑制上皮間充質(zhì)化(EMT)、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬等多種機(jī)制抗腫瘤。本文對(duì)近年來(lái)小白菊內(nèi)酯及其衍生物抗肝癌與胰腺癌等多種實(shí)體瘤機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為小白菊內(nèi)酯抗腫瘤研究和應(yīng)用提供參考。

圖1 小白菊內(nèi)酯及其衍生物的分子結(jié)構(gòu)

1 肝癌

1.1 小白菊內(nèi)酯抗肝癌機(jī)制

①小白菊內(nèi)酯通過(guò)刺激細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(ROS),誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、死亡,也可阻滯細(xì)胞于G1/S期,抑制SMMC 7721肝癌細(xì)胞和BT549乳腺癌細(xì)胞增殖[1-2]。②抑制核因子κB(NF-κB)活性、P-糖蛋白(P-gp)、多耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2蛋白(Bcl-2)和Wnt家族配體1(Wnt1),增加p53表達(dá),逆轉(zhuǎn)BEL-7402/5-氟尿嘧啶(5-Fu)細(xì)胞對(duì)5-Fu的耐藥性,抑制其增殖[3]。③下調(diào)Bcl-2及細(xì)胞增殖基因Ki-67表達(dá),上調(diào)caspase-3、caspase-9、p53和Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)蛋白表達(dá),誘導(dǎo)其自噬和凋亡,抑制HepG2細(xì)胞增殖[4]。④上調(diào)p53、p27和p21表達(dá),下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)與E1(cyclin E1)表達(dá),阻滯HepG2細(xì)胞于G1期,升高細(xì)胞內(nèi)ROS水平,使線粒體膜電位下降,導(dǎo)致其功能障礙。上調(diào)caspase-3、caspase-9、凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)等蛋白表達(dá),下調(diào)Fas相關(guān)死亡區(qū)域樣白細(xì)胞介素-1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白(FLIP),使聚ADP核糖聚合酶1(PARP-1)裂解而失活,誘發(fā)AIF介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。⑤上調(diào)微管相關(guān)蛋白輕鏈3A/B(LC3 A/B)和自噬相關(guān)基因6(Atg6)同源蛋白Beclin-1,下調(diào)自噬蛋白p62表達(dá),誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞自噬,抑制其增殖、遷移[5]。上調(diào)caspase-3表達(dá),降低NF-κB表達(dá),阻滯細(xì)胞于G0/G1期,誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡,抑制其增殖[6-7]。⑥共價(jià)修飾Janus激酶2(JAK2)的Cys178、Cys243、Cys335和Cys480等半胱氨酸殘基,阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)信號(hào)通路。⑦抑制白細(xì)胞介素-6(IL-6)誘導(dǎo)的癌細(xì)胞遷移,抑制因STAT3異常激活而致的HepG2細(xì)胞增殖,也可用相似方式作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)其它JAKs激酶[8]。⑧升高Ca2+水平,激活caspase-3、caspase-9,上調(diào)微管相關(guān)蛋白輕鏈3 Ⅱ(LC3 Ⅱ)和Beclin-1蛋白表達(dá),升高ROS水平,降低線粒體膜電位及谷胱甘肽(GSH)水平,下調(diào)長(zhǎng)型FLIP(FLIPL)、短型FLIP(FLIPS)和p62蛋白表達(dá),誘發(fā)HepG2細(xì)胞凋亡和自噬[9]。

1.2 衍生物抗肝癌機(jī)制

衍生物1抗腫瘤活性約為小白菊內(nèi)酯的5.8倍:①抑制多藥耐藥1基因(MDR1)、三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合盒式亞家族C成員1(ABCC1)和ATP結(jié)合盒G亞家族成員2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABCG2),逆轉(zhuǎn)Bel-7402/5-Fu腫瘤細(xì)胞對(duì)5-Fu的耐藥性。②上調(diào)Bax與B細(xì)胞淋巴瘤/Bcl-2相互作用的細(xì)胞死亡中介物(Bim)表達(dá),下調(diào)Bcl-2和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病xl(Bcl-xl)表達(dá),升高細(xì)胞色素C(Cyt C)水平,激活caspase-3、caspase-9,誘發(fā)線粒體介導(dǎo)的Bel-7402/5-Fu細(xì)胞凋亡[10]。

2 乳腺癌

2.1 小白菊內(nèi)酯抗乳腺癌機(jī)制

在MDA-MB-231三陰性乳腺癌(TNBC)細(xì)胞中,microRNA-29b-1-5p過(guò)表達(dá)增加ROS,抑制細(xì)胞生長(zhǎng),而核因子NF-E2相關(guān)因子(Nrf2)可下調(diào)microRNA-29b-1-5p表達(dá)。Nrf2激活可減少ROS,刺激細(xì)胞生長(zhǎng)。①小白菊內(nèi)酯可誘導(dǎo)microRNA-29b-1-5p表達(dá),抑制蛋白激酶B(PKB or Akt)致Nrf2失活,抑制DNAN-甲基轉(zhuǎn)移酶1/3A/3B(DNMT1/3A/3B)、結(jié)合珠蛋白家族3A成員1(HIN1)、Ras關(guān)聯(lián)域家族成員1(RASSF1A)和cyclin D2等表達(dá),升高ROS水平,抑制癌細(xì)胞增殖[11]。②共價(jià)修飾黏著斑激酶1(FAK1)的Cys427,抑制FAK1活性及三磷酸肌醇激酶(PI3K)的磷酸化,干擾Akt/蛋白激酶C(PKC)信號(hào)通路,抑制MDA-MB-231細(xì)胞增殖和遷移[12]。③抑制波形蛋白基因(Vim)表達(dá),降低延長(zhǎng)因子α1(EFLα1)蛋白水平,使細(xì)胞阻滯于G0/G1期,誘導(dǎo)其凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞遷移[13]。④促進(jìn)同源性磷酸酶-張力蛋白(PTEN)表達(dá),降低PI3K、Akt和Bcl-2表達(dá),升高caspase-3表達(dá),誘導(dǎo)MCF-7和MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制其增殖[14]。⑤升高自噬調(diào)節(jié)因子LC3 Ⅱ蛋白表達(dá),使細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)發(fā)生磷酸化而活化,激活ERK/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路,使MCF-7細(xì)胞自噬[15]。⑥與c-myc原癌基因啟動(dòng)子的G-四鏈體結(jié)構(gòu)結(jié)合,抑制c-myc轉(zhuǎn)錄和表達(dá),抑制MCF-7細(xì)胞增殖和遷移[16]。⑦與NF-κB抑制因子(IκB)激酶(IKK)結(jié)合可抑制IκBα分解,阻礙NF-κB途徑;降低組蛋白脫乙?；?HDAC)活性,下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)表達(dá)。通過(guò)上述2種作用,小白菊內(nèi)酯下調(diào)HIF-1α表達(dá),抑制MDA-MB-231-BCRP細(xì)胞增殖[17]。

2.2 衍生物抗乳腺癌機(jī)制

①衍生物2(dimethylaminoparthenolide,DMAPT)可激活NADPH氧化酶(NOXs),減少腫瘤干細(xì)胞(CSCs)內(nèi)抗氧化物和游離的NADPH。使Nrf2蛋白泛素化而降解,降低其含量,下調(diào)錳-超氧化物歧化酶(MnSOD)和過(guò)氧化氫酶(catalase)等抗氧化酶類表達(dá),過(guò)度消耗硫醇,使羥自由基、超氧陰離子和H2O2等水平升高,導(dǎo)致線粒體功能障礙,誘使MDA-MB-231細(xì)胞壞死[18]。②衍生物3和衍生物4對(duì)MDAMB-231、SUM159、BT574和4T1等腫瘤細(xì)胞的抑制率是小白菊內(nèi)酯的15倍。衍生物3(DMOCPTL)升高Bax和Bim水平,釋放Cyt c至細(xì)胞質(zhì),激活caspase-9,阻滯細(xì)胞于G1期,誘導(dǎo)SUM-159細(xì)胞凋亡[19]。與谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(GPX4)蛋白結(jié)合,使其泛素化,上調(diào)早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子1(EGR1)表達(dá),誘發(fā)線粒體介導(dǎo)的TNBC細(xì)胞凋亡,且對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯毒性[20]。③衍生物5(1β,10α-Epoxyparthenolide)可抑制TNF-α,下調(diào)p65和X染色體連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)表達(dá),阻止NF-κB激活,阻斷NF-κB信號(hào)通路,抑制MDA-MB-468、MDA-MB-231、AGS、HCT116和Hela等腫瘤細(xì)胞增殖[21]。④衍生物6及水溶性衍生物7結(jié)合于IKKβ上的不同位點(diǎn)。衍生物6與IKKβ的激酶結(jié)構(gòu)域(KD)結(jié)合,阻斷Ser181磷酸化,使IKKβ的IκB激酶γ亞基(IKKγ或NEMO)結(jié)合位點(diǎn)的α-螺旋解構(gòu),抑制IKKβ活化,抑制IκB和p65磷酸化。衍生物7與IKKβ亞基的激酶結(jié)構(gòu)域(KD)和骨架/二聚體結(jié)構(gòu)域(SDD)位點(diǎn)之間的連接處結(jié)合,阻止IKKβ寡聚化和激活。衍生物6和衍生物7均可抑制IKKβ介導(dǎo)的IκB和p65磷酸化,阻止NF-κB從IκB(p65/p50)復(fù)合物中釋放,降低NF-κB與DNA的結(jié)合能力,抑制NF-κB活化,使組成性IκBα蛋白水平升高,抑制TMD-231乳腺癌細(xì)胞增殖和遷移。此外,衍生物6可降低GSH水平而誘發(fā)氧化應(yīng)激,抑制細(xì)胞增殖,但效果不如小白菊內(nèi)酯。衍生物7則無(wú)此作用[22]。⑤利用氮雜共軛加成法,抗癌藥物阿糖胞苷(cytarabine)或美法侖(melphalan)與小白菊內(nèi)酯a-亞甲基-C-內(nèi)酯基反應(yīng),分別合成的衍生物8(parthalan)和衍生物9(parthabine)對(duì)MCF-7、LNcaP和HepG2等腫瘤的細(xì)胞毒性強(qiáng)于小白菊內(nèi)酯、阿糖胞苷或美法侖,但其具體作用機(jī)制尚不清楚[23]。

3 結(jié)直腸癌(CRC)

小白菊內(nèi)酯抗CRC機(jī)制:細(xì)胞內(nèi)低氧環(huán)境可活化NF-κB,激活HIF-1α信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤組織血管再生和EMT。①小白菊內(nèi)酯下調(diào)HIF-1α并促使其降解,抑制IκBα和NF-κB磷酸化而使其失活,阻斷PI3K/Akt和MAPK途徑,降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)和己糖激酶2(HK 2)表達(dá),使糖酵解減速,使腫瘤細(xì)胞對(duì)缺氧環(huán)境敏感,抑制腫瘤組織血管再生和EMT,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡,抑制HT-29、DLD-1和HCT116等腫瘤細(xì)胞增殖和遷移[24]。②下調(diào)E-鈣黏蛋白(E-cadherin)、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、波形蛋白(vimentin)、鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail、環(huán)氧合酶-2(COX-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶2/基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-2/MMP-9)等蛋白表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。③下調(diào)Bcl-2和Bcl-xl表達(dá),激活caspase-3,誘導(dǎo)其凋亡,抑制SW620細(xì)胞增殖[25]。④轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)抑制早期腫瘤增殖,而在腫瘤晚期,TGF-β則誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。TGF-β1誘導(dǎo)EMT是CRC細(xì)胞遷移和侵襲的機(jī)制之一。小白菊內(nèi)酯增強(qiáng)E-cadherin表達(dá),抑制β-catenin、vimentin、Snail和Snail2(Slug)等EMT標(biāo)志蛋白表達(dá),抑制TGF-β1誘導(dǎo)的HT-29和SW480結(jié)腸癌EMT,雖不能誘導(dǎo)HT-29細(xì)胞凋亡卻可抑制其增殖,但不影響SW480細(xì)胞增殖[26]。⑤過(guò)量表達(dá)Sma和Mad相關(guān)蛋白(Smad4)可抑制MDR1表達(dá),使小白菊內(nèi)酯在HCT-116、HT-29和Caco-2等細(xì)胞內(nèi)累積,促進(jìn)caspase-3和Bax表達(dá),抑制Bcl-2表達(dá)及NF-κB p65磷酸化,逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)小白菊內(nèi)酯的耐藥性,誘導(dǎo)其凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移[27]。⑥核糖體蛋白(RPL10)可特異性結(jié)合p65和IKKγ,調(diào)節(jié)其在細(xì)胞中的翻譯和表達(dá),干擾NF-κB信號(hào)通路,影響細(xì)胞代謝。小白菊內(nèi)酯與RPL10結(jié)合,抑制T細(xì)胞因子4(TCF4)/淋巴增強(qiáng)因子1(LEF1)蛋白合成,阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路,抑制HEK293細(xì)胞增殖。抑制裸角質(zhì)膜同源蛋白(NKD1),干擾Wnt信號(hào)通路,抑制SW480、Caco2和HT29等細(xì)胞增殖[28]。⑦下調(diào)NADPH氧化酶4(NOX4)表達(dá),干擾PI3K/Akt信號(hào)通路,降低MMP-2/9、β-catenin和cyclin D1等蛋白水平,抑制SW480細(xì)胞增殖和侵襲[29]。⑧軸抑制基因-2(axis inhibitor-2,Axin2)和c-Myc是Wnt信號(hào)通路的2個(gè)重要靶基因,而β-catenin是Wnt信號(hào)通路的重要轉(zhuǎn)錄因子。小白菊內(nèi)酯共價(jià)修飾泛素特異性蛋白酶7(USP7)的Cys90、Cys315和Cys334等殘基,抑制其活性,阻滯細(xì)胞于G2/M期,下調(diào)Axin2和c-Myc表達(dá),使β-catenin泛素化而加快降解,活化caspase-8、caspase-9,使多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)裂解而失活,阻斷Wnt信號(hào)通路,誘導(dǎo)SW480細(xì)胞凋亡,抑制其增殖[30]。

4 甲狀腺癌

小白菊內(nèi)酯抗甲狀腺癌機(jī)制:①小白菊內(nèi)酯可降低線粒體膜電位,加速ROS合成,上調(diào)Bax表達(dá),下調(diào)Bcl-2表達(dá),加強(qiáng)氧化應(yīng)激,抑制ATP合成,使氨基酸、膽堿和脂質(zhì)等物質(zhì)代謝失衡,減少能量供應(yīng),促進(jìn)細(xì)胞凋亡,抑制TPC-1細(xì)胞增殖[31]。③上調(diào)LC3 Ⅱ和Beclin-1等凋亡蛋白的表達(dá),抑制mTOR、PI3K和Akt表達(dá)及其磷酸化,干擾mTOR/PI3K/Akt信號(hào)通路,并上調(diào)Bax,下調(diào)Bcl-2,誘導(dǎo)MDA-T32和BCPAP腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡[32-33]。④上調(diào)E-cadherin表達(dá),下調(diào)vimentin、MMP-9、TGF-β、N-cadherin和p-Smad3等蛋白表達(dá),遏制Smad3磷酸化,逆轉(zhuǎn)EMT,抑制TPC-1腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[34]。

5 胰腺癌

5.1 小白菊內(nèi)酯抗胰腺癌機(jī)制

①小白菊內(nèi)酯可降低Bcl-2表達(dá),升高Bax表達(dá),使Bcl-2/Bax比例失衡,抑制Panc-1細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,促進(jìn)其凋亡[35]。②降低cyclin D1水平,阻滯細(xì)胞于G1期,升高p62/sequestosome-1(SQSTM1)、Beclin-1和LC3 Ⅱ等自噬標(biāo)志蛋白表達(dá),激活caspase-3,失活PARP,誘導(dǎo)Panc-1細(xì)胞自噬和凋亡[36]。③抑制細(xì)胞周期蛋白激酶4(CDK4)和E-cadherin,下調(diào)MMP-2/MMP-9表達(dá),抑制SW1990細(xì)胞遷移和侵襲[37]。

5.2 衍生物抗胰腺癌機(jī)制

衍生物2與RPL10結(jié)合后,降低其表達(dá),致核糖體功能障礙,促進(jìn)RPL10與p65或IKKγ直接結(jié)合,下調(diào)p65或IKKγ表達(dá),抑制NF-κB信號(hào)通路,阻滯Panc-1細(xì)胞于S/G2期,誘導(dǎo)部分MiaPaca-2細(xì)胞凋亡[38]。

6 宮頸癌

小白菊內(nèi)酯抗宮頸癌機(jī)制:①小白菊內(nèi)酯可降低真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白(4EBP1)水平,提高ROS水平,下調(diào)LC 3和p62蛋白表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞自噬和凋亡,抑制Hela細(xì)胞增殖[39-40]。②上調(diào)caspase-3、Bax、Beclin-1和自噬相關(guān)基因5(Atg5)等蛋白,下調(diào)自噬相關(guān)基因3(Atg3)、Bcl-2和mTOR等蛋白,誘發(fā)線粒體介導(dǎo)細(xì)胞自噬和凋亡。③上調(diào)同源性磷酸酶-張力蛋白(PTEN)表達(dá),下調(diào)PI3K和Akt表達(dá),升高ROS水平,致線粒體去極化,誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和凋亡,抑制Hela細(xì)胞增殖[41]。④降低Bcl-2和p-Akt等蛋白水平,升高Bax、caspase-3、caspase-8和PTEN等蛋白水平,抑制PTEN/Akt通路,促細(xì)胞凋亡,抑制宮頸癌Hela細(xì)胞增殖[42]。⑤小白菊內(nèi)酯與硒受損硫氧還蛋白還原酶衍生凋亡蛋白(SecTRAPs)類似,可作用于胞質(zhì)硫氧還蛋白還原酶1(TrxR1)和線粒體硫氧還蛋白還原酶2(TrxR2)的硒代半胱氨酸(Sec)殘基,抑制硫氧還蛋白還原酶(TrxRs),促進(jìn)ROS積累和氧化型硫氧還蛋白的產(chǎn)生,致細(xì)胞抗氧化能力下降,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[43]。

7 前列腺癌

7.1 小白菊內(nèi)酯抗前列腺癌機(jī)制

①小白菊內(nèi)酯可抑制NF-κB,上調(diào)Bax表達(dá),下調(diào)Bcl-2表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,抑制PC-3細(xì)胞增殖[44]。②降低層黏連蛋白(laminin)、Ⅳ型膠原(collagen Ⅳ)、MMP-2和β1整聯(lián)蛋白(integrinβ1)的表達(dá),抑制TRAMP細(xì)胞增殖和遷移[45]。

7.2 衍生物抗前列腺癌機(jī)制

①衍生物2可顯著降低MMP-2和層黏連蛋白的表達(dá),抑制TRAMP腫瘤細(xì)胞增殖、遷移[45]。②抑制組成型或輻射誘導(dǎo)的NF-κB,阻止修復(fù)斷裂雙鏈DNA,增加X(jué)射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷,誘導(dǎo)其凋亡,抑制PC-3和DU145等腫瘤細(xì)胞增殖[46]。③降低正常組織中的氧化應(yīng)激水平,降低輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。但在C57BL/6J小鼠和轉(zhuǎn)基因前列腺癌小鼠(TRAMP)細(xì)胞中,衍生物2可提高細(xì)胞氧化應(yīng)激水平,誘導(dǎo)其凋亡[47]。

8 胃癌

小白菊內(nèi)酯抗胃癌機(jī)制:①小白菊內(nèi)酯下調(diào)NF-κB p65的轉(zhuǎn)錄和翻譯,抑制SGC-7901/DDP細(xì)胞增殖[48]。②上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1(CDKN1)、caspase-3、caspase-9、Bax和p53等表達(dá),下調(diào)cyclin D1、Bcl-2和Bcl-xl等表達(dá),失活STAT3,干擾STAT3信號(hào)通路,阻滯SGC-7901/DDP細(xì)胞于G1期,誘導(dǎo)其凋亡,抑制其增殖、遷移和侵襲[49]。③下調(diào)cyclin D1和Cyclin E1等表達(dá),阻滯細(xì)胞于G1期,上調(diào)caspase-3、caspase-8、caspase-9、p53和p21等蛋白表達(dá),升高ROS水平,顯著增加細(xì)胞凋亡率。④下調(diào)c-Myc、E2F1和NF-κB等核蛋白,降低p-STAT3蛋白水平,干擾STAT3-c-Myc-E2F1軸,抑制BGC-823細(xì)胞增殖[50]。⑤上調(diào)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)、生長(zhǎng)抑制和DNA損傷誘導(dǎo)基因153(GADD153)等表達(dá),下調(diào)Bcl-2表達(dá),誘導(dǎo)GIST細(xì)胞凋亡。⑥升高活化的GRP78-水平,增多IER1、PERK、ATF6等3種膜蛋白的解離,使GADD153表達(dá)增加,隨后被激活并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核,增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS),誘導(dǎo)GIST細(xì)胞凋亡,抑制其增殖[51-52]。

細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子功能或含量異常,以及信號(hào)通路失調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖或凋亡異常,是細(xì)胞癌變的重要機(jī)制,不同類型腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生異常的信號(hào)通路也不盡相同[53]。作為一種潛在的廣譜、高效和低毒的抗腫瘤新藥,小白菊內(nèi)酯可作用于NF-κB、STAT3、PI3K、TGF-β、Smad4、p53和MAPK等多種信號(hào)通路(見(jiàn)表1),其亞甲基γ-內(nèi)酯環(huán)和環(huán)氧基團(tuán)能與生物靶點(diǎn)相互作用,誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激,發(fā)揮抗腫瘤作用。

表1 小白菊內(nèi)酯及衍生物的作用靶點(diǎn)及抗腫瘤機(jī)制

小白菊內(nèi)酯因其在體內(nèi)溶解度低而影響其藥效發(fā)揮。為改善其藥效,用多種方法對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,產(chǎn)生多種衍生物[54]。這些衍生物可作用于腫瘤增殖相關(guān)蛋白,如衍生物1可抑制MDR1、ABCC1、ABCG2、Bcl-2和Bcl-xl等蛋白表達(dá),上調(diào)Bax和Bim表達(dá),升高Cyt C水平,激活caspase-3、caspase-9,誘導(dǎo)Bel-7402/5-Fu細(xì)胞凋亡,逆轉(zhuǎn)其耐藥性。衍生物2、5、6、7均可抑制NF-κB信號(hào)通路,抑制MDA-MB-468和TMD-231等腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移。衍生物3可上調(diào)Bax和Bim水平,釋放Cyt C至細(xì)胞質(zhì),激活caspase-9,阻滯細(xì)胞于G1期,且使GPX4泛素化,上調(diào)EGR1,誘發(fā)線粒體介導(dǎo)的SUM-159細(xì)胞凋亡。

小白菊內(nèi)酯衍生物的抗腫瘤機(jī)制與小白菊內(nèi)酯基本一致,但其活性大小有所變化(見(jiàn)表2)。例如,衍生物1對(duì)Bel-7402/5-Fu細(xì)胞的半抑制濃度或半抑制率(IC50)約是小白菊內(nèi)酯的五分之一,說(shuō)明其對(duì)該腫瘤細(xì)胞的毒性約是小白菊內(nèi)酯的5倍,可逆轉(zhuǎn)該腫瘤細(xì)胞的耐藥生,誘導(dǎo)其凋亡。衍生物2的溶解度比小白菊內(nèi)酯大,對(duì)PANC-1的細(xì)胞毒性強(qiáng)于對(duì)MiaPaca-2和AsPC-1等。衍生物3對(duì)MDA-MB231和4T1等腫瘤細(xì)胞的IC50是小白菊內(nèi)酯的十幾分之一,表明其對(duì)上述腫瘤細(xì)胞的毒性是小白菊內(nèi)酯的十幾倍。衍生物6和衍生物7對(duì)MCF-7、MDA-MB-231和MDA-MB-436等細(xì)胞的毒性強(qiáng)于小白菊內(nèi)酯。衍生物8和衍生物9對(duì)Hep G2和MCF-7等細(xì)胞的IC50是小白菊內(nèi)酯的幾分之一至十幾分之一,說(shuō)明其對(duì)上述腫瘤細(xì)胞的毒性是小白菊內(nèi)酯的幾倍至十幾倍,毒性強(qiáng)于小白菊內(nèi)酯。然而,衍生物5對(duì)MDA-MB-468和Hela等腫瘤細(xì)胞的IC50約是小白菊內(nèi)酯的幾倍,表明其對(duì)上述腫瘤細(xì)胞的毒性明顯減小。針對(duì)不同肝癌、胰腺癌等類型實(shí)體瘤的小白菊內(nèi)酯衍生物雖然目前僅有9種,但其細(xì)胞毒性增強(qiáng)或溶解度增大,臨床應(yīng)用潛力較大,見(jiàn)表2。

表2 小白菊內(nèi)酯及其衍生物活性變化

表2(續(xù)) 小白菊內(nèi)酯及其衍生物活性變化

總之,小白菊內(nèi)酯及其衍生物抗肝癌和胰腺癌等實(shí)體瘤的主要作用機(jī)制為抑制PI3K/Akt/mTOR、NF-κB和STAT3等多種信號(hào)通路,具體機(jī)制還有待深入研究。對(duì)小白菊內(nèi)酯關(guān)鍵的藥效基團(tuán)和構(gòu)效關(guān)系研究也有待深入,對(duì)其結(jié)構(gòu)的修飾、改造也需要探索,以待合成抗腫瘤效果好的新藥。關(guān)于小白菊內(nèi)酯抗腫瘤作用機(jī)制的研究對(duì)有效利用我國(guó)傳統(tǒng)中藥資源以及對(duì)腫瘤的臨床治療均具有重要意義。