替諾福韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化代償期的療效

甘雪梅,劉 洪,左永清,嚴(yán)文君,黃 蘭,朱芳成,譚奇亮*

1.達(dá)州市中心醫(yī)院感染內(nèi)科,達(dá)州 635000;2達(dá)州市中心醫(yī)院肝膽外科,達(dá)州 635000

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)進(jìn)展到肝硬化失代償期,5年生存率僅為14%～35%。據(jù)統(tǒng)計,目前每年約有88.7萬人死于乙肝相關(guān)肝硬化或肝癌、肝衰竭,肝纖維化是乙肝進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié),纖維化的程度與肝癌的發(fā)生與復(fù)發(fā)密切相關(guān)[1],如不及時逆轉(zhuǎn)肝纖維化,最終將導(dǎo)致終末期肝病或肝細(xì)胞癌[2]?？共《局委熓亲钣行У目垢卫w維化治療方法,但即使在有效的抗病毒治療后,組織學(xué)改善僅發(fā)生在一部分肝硬化患者中[3]。有研究表明,替諾福韋可以緩解肝纖維化,與其他抗病毒藥物相比更能減少肝癌的發(fā)生[4]。中成藥安絡(luò)化纖丸可負(fù)反饋調(diào)節(jié)纖維化增生的因子和細(xì)胞,并激活角質(zhì)酶而加速纖維化的分解,從而實(shí)現(xiàn)纖維化的緩解和逆轉(zhuǎn)。

為了總結(jié)與對比替諾福韋單藥治療或聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化代償期的抗肝纖維化療效,經(jīng)達(dá)州市中心醫(yī)院及達(dá)州市衛(wèi)健委批準(zhǔn),進(jìn)行了此項(xiàng)回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取我院感染內(nèi)科2017年4月～2018年10月門診就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)和不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的乙肝肝硬化代償期患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①乙肝表面抗原(HBsAg)陽性、乙肝e抗原(HBeAg)陰性、乙肝核心抗體(HBcAb)陽性且持續(xù)半年以上;②乙型肝炎病毒定量(HBV-DNA)≥1×104IU·mL-1;③年齡為18～65歲;④有以下一項(xiàng)影像學(xué)依據(jù):a.門靜脈寬度(PL)≥1.2 cm;b.脾靜脈寬度(SPL)≥0.6 cm;c.胃鏡提示食管胃底靜脈曲張;d.腹部彩超或CT或核磁共振提示肝包膜不規(guī)則或肝臟縮小或肝裂增寬;e.肝纖維化掃描測值(LSM)≥12.4 kPa。⑤肌酐清除率≥60 mL·min-1。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他原因所致肝硬化包括除乙型肝炎病毒(HBV)外的病毒性、酒精性、脂肪性、藥物性、免疫性等;②合并遺傳性、代謝性、免疫性、腫瘤、心腦血管系統(tǒng)等疾病;③有肝硬化失代償表現(xiàn):消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、腹水等;④合并有其他保肝藥物的使用;⑤無法調(diào)出患者檢驗(yàn)和檢查記錄者。

1.2 治療方法

根據(jù)患者自愿選擇的治療方案分為觀察組和對照組,2組均口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(安徽貝克生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20173246) 300 mg,每日1次,觀察組在此基礎(chǔ)上口服安絡(luò)化纖丸(森隆藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字Z20010098) 6 g,每日2次。收集患者治療前及治療后96周的數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計指標(biāo)

收集患者的基本資料:性別、年齡、有無肝硬化或肝癌家族史、身高、體質(zhì)量以及既往史,并計算出體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、查爾森合并癥指數(shù)(CCI),治療前及治療后96周HBV-DNA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TB)、LSM、PL、SPL、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/血小板(PLT)指數(shù)(APRI)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 入組對象

符合研究入組病例共734例,排除未按試驗(yàn)方案進(jìn)行的或數(shù)據(jù)缺失的病例共509例,最后共納入225例,其中觀察組117例,對照組108例。2組性別、年齡、有無肝硬化或肝癌家族史、BMI以及CCI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組與觀察組治療基線時基本資料

2.2 2組炎癥指標(biāo)和無創(chuàng)肝纖維化指標(biāo)治療前后組間比較

治療前2組ALT、AST、TB、APRI、LSM、PL和SPL比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后2組ALT、AST比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后2組TB、APRI、LSM、PL和SPL比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組炎癥指標(biāo)和無創(chuàng)肝纖維化指標(biāo)治療前后組間比較

2.3 2組炎癥指標(biāo)及無創(chuàng)肝纖維化指標(biāo)治療前后組內(nèi)比較

2組治療后ALT、AST、TB、APRI、LSM、PL和SPL較治療前均明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組炎癥指標(biāo)及無創(chuàng)肝纖維化指標(biāo)治療前后組內(nèi)比較

2.4 2組HBV-DNA水平比較

2組治療前HBV-DNA水平經(jīng)過對數(shù)轉(zhuǎn)換后比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組為5.58±0.76,對照組為5.60±0.65,t=0.18,P>0.05);治療后觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰112例,轉(zhuǎn)陰率為95.73%,對照組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰102例,轉(zhuǎn)陰率為94.44%,2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.2,P>0.05)。

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組均未發(fā)生導(dǎo)致停藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組最常見的不良反應(yīng)依次為腹脹4例(3.42%)、腹瀉4例(3.42%)、口苦3例(2.56%)、低磷血癥2例(1.71%)、肌酐升高1例(0.85%),對照組最常見的不良反應(yīng)依次為口苦4例(3.70%)、肌酐升高2例(1.85%)、乏力2例(1.85%)、低磷血癥1例(0.93%)、頭暈1例(0.93%),2組不良反應(yīng)發(fā)生率均低于4%。

3 討論

肝硬化是肝纖維化進(jìn)展的結(jié)果[5],在我國乙型病毒性肝炎是最常見的病因,早期肝纖維化甚至晚期肝纖維化多數(shù)無任何臨床癥狀,一旦出現(xiàn)肝硬化失代償?shù)呐R床表現(xiàn),5年的生存率僅為50%[6]。多數(shù)研究表明,早期肝硬化是可逆的,最大限度地逆轉(zhuǎn)肝纖維化是目前治療早期肝硬化的重要手段。

肝纖維化的本質(zhì)是多種病因引起的細(xì)胞外基質(zhì)形成和降解失衡導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積的結(jié)果[7],形成機(jī)制復(fù)雜,肝星狀細(xì)胞是肝纖維化時細(xì)胞外基質(zhì)的主要合成細(xì)胞,轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1/smads[8])、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)等多種信號通路共同參與了肝星狀細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)[9],而基質(zhì)金屬蛋白酶是最主要的基質(zhì)降解酶[10]。替諾福韋可通過清除病毒、調(diào)節(jié)TGF-β1/smads、NF-κB/NLRP3信號通路[11]、抑制細(xì)胞三磷酸腺苷的釋放來降低細(xì)胞外腺苷的濃度[12],從而實(shí)現(xiàn)部分逆轉(zhuǎn)HBV感染相關(guān)的晚期肝纖維化。中成藥安絡(luò)化纖丸由地黃、三七、水蛭、地龍、牛黃、僵蠶等組成,具有多成分、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn),前期很多研究表明,安絡(luò)化纖丸也可通過改善肝功能、調(diào)節(jié)TGF-β1/smads信號通路[13]、基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物表達(dá)[14]等途徑實(shí)現(xiàn)部分肝纖維化逆轉(zhuǎn),在我國進(jìn)行的為期3年的多中心、隨機(jī)、開放、前瞻性研究證實(shí)了其可顯著提高慢性HBV感染者肝纖維化的改善率,多項(xiàng)Meta分析也顯示,安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類似物治療可明顯改善肝纖維化指標(biāo),比如:透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型膠原蛋白(PCⅢ)、Ⅳ型膠原蛋白(Ⅳ-C)[15]。但大多數(shù)是聯(lián)合恩替卡韋,很少有研究報道替諾福韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸的抗肝纖維化療效。因此,本研究回顧性分析了上述2種藥物聯(lián)合治療在抗肝纖維化療效上是否優(yōu)于單用替諾福韋治療。

本研究在肝臟炎癥指標(biāo)上主要選取了ALT、AST、TB,ALT和AST,均是評價肝細(xì)胞損傷的重要指標(biāo)[16]。肝纖維化的評估主要從無創(chuàng)肝纖維化評估著手,一方面主要因?yàn)楦未┐痰挠袆?chuàng)性、經(jīng)濟(jì)損耗高、且行此項(xiàng)檢查需要住院、結(jié)果等待時間長,導(dǎo)致了肝穿刺樣本貧瘠,另一方面根據(jù)國際指南,纖維化分期應(yīng)首先使用非侵入性措施進(jìn)行評估,包括血清標(biāo)志物和彈性成像[17]。無創(chuàng)肝纖維化掃描(Fibroscan)是目前評估纖維化程度的最有效方法[18],也可用于預(yù)測肝癌[1]。APRI不僅能預(yù)測肝纖維化,并且在肝纖維化分期上面尤其是區(qū)分F2-4方面較其他指標(biāo)有明顯的優(yōu)勢[19]。同時本研究增加了PL和SPL,門靜脈由腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合而成[20],普通人群正常寬度均值約為9.6 mm,但肝硬化患者PL會增大,均值為10.8 mm[21],有報道其可以用于預(yù)測胃食管靜脈曲張[22]。肝硬化后因門靜脈充血、脾淋巴組織的過度活化、血管生成的增加導(dǎo)致了脾臟腫大[23],脾臟直徑或厚度可用于預(yù)測肝硬化食管靜脈曲張[24],但很少有學(xué)者將SPL用于肝纖維化的研究。所以本研究在回顧性分析病歷資料時將SPL、PL納入了研究。

研究結(jié)果顯示,治療96周后觀察組與對照組在降低ALT、AST上無明顯差異,說明單用替諾福韋能很好地改善肝臟的壞死性炎癥。土耳其一項(xiàng)采用替諾福韋長期治療的前瞻性研究也表明,單用替諾福韋可很好地控制肝臟壞死性炎癥程度[25],研究結(jié)果顯示,觀察組治療96周后反映肝纖維化的指標(biāo)APRI、LSM、PL、SPL較對照組均有所下降,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義,說明替諾福韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸在抗肝纖維化治療方面較單藥替諾福韋治療有非常顯著的優(yōu)勢。2組的不良反應(yīng)發(fā)生率低,2種藥物聯(lián)合治療的安全性高。

綜上所述,替諾福韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療乙肝肝硬化代償期的抗病毒療效與單用替諾福韋相當(dāng),抗肝纖維化療效顯著優(yōu)于單用替諾福韋,且安全性高,值得推廣。