經(jīng)典名方開心散的處方與本草考證

尚炳嫻,戴子琦,吳倩文,張 昊,徐 冰,雷海民

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,北京 102488

經(jīng)典名方開心散出自唐代孫思邈的《備急千金要方》,由人參、遠(yuǎn)志、茯苓和石菖蒲4味藥組成,其功效為益氣養(yǎng)心、安神定志,主治心氣不足、神志不寧、健忘失眠及心怯怔忡等證[1]?，F(xiàn)代研究表明,開心散對(duì)老年癡呆(即阿爾茨海默病)有較好的治療作用,其能顯著改善神經(jīng)系統(tǒng)功能退化、由腦血管疾病所致的腦組織缺血缺氧或由大腦皮層損傷等多種病機(jī)引發(fā)的癡呆癥[2]。后世醫(yī)家對(duì)開心散進(jìn)行了較為詳細(xì)的論述和記載,但不同醫(yī)家對(duì)開心散的劑量及藥材基原等信息的記載不同,進(jìn)而導(dǎo)致該方的劑量折算和藥材基原等關(guān)鍵信息懸而未決,而確保處方的準(zhǔn)確性是中藥開發(fā)利用、新藥研發(fā)的重要環(huán)節(jié)之一[3-4]。本文擬系統(tǒng)地梳理開心散的出處、組成、藥材基原、藥材炮制、劑量用法、功能主治、方義衍變及現(xiàn)代臨床應(yīng)用,以期為該經(jīng)典名方的開發(fā)提供詳實(shí)的數(shù)據(jù)。

1 出處

開心散出自唐代孫思邈的《備急千金要方·小腸腑·好忘》[5],原文記載為“開心散主好忘方。人參、遠(yuǎn)志各四分,茯苓二兩,菖蒲一兩。右四位治下篩,飲服方寸匕,日三”。

在《備急千金要方》成書之前,北周時(shí)期的姚僧垣所著的《集驗(yàn)方》[6]中載有開心散,唐代《古今錄驗(yàn)方》[7]中亦載有類似方劑定志丸。經(jīng)考證,《備急千金要方》乃集郭玉、范汪和姚僧垣等醫(yī)術(shù)之大成,其中許多方藥論述與《集驗(yàn)方》《古今錄驗(yàn)方》存在相似之處。因此,有學(xué)者推測(cè),《備急千金要方》開心散的創(chuàng)制繼承了《集驗(yàn)方》開心散和《古今錄驗(yàn)方》定志丸的遣藥思想[1]。

2 組成劑量考證

《備急千金要方》中記載的開心散為“遠(yuǎn)志、人參各四分,茯苓二兩,菖蒲一兩”。由于歷史年代的更迭,所用度量衡也不盡相同,故不同朝代方劑的用藥劑量也不一致。由于有藥用“大小兩”等特殊說法,東漢和唐代在開心散用藥劑量上比2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)中規(guī)定的劑量大許多[3-4]。許國(guó)振[8]對(duì)各個(gè)朝代中藥計(jì)量換算進(jìn)行了考證,認(rèn)為唐代1兩為今之14.42 g。張林等[9]考證唐代權(quán)衡計(jì)量制度4分為1兩。宋代《太平圣惠方》[10]對(duì)藥材劑量進(jìn)行了規(guī)定:“其方中凡言分者,即二錢半為一分也。凡言兩者,即四分為一兩也。凡言斤者,即十六兩為一斤也”,也可作為佐證。

根據(jù)《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則(征求意見稿)》中的要求,現(xiàn)代折算劑量以“克”為單位,保留至小數(shù)點(diǎn)后2位[11]。因此,本方折算為現(xiàn)代劑量,為遠(yuǎn)志14.42 g、人參14.42 g、茯苓28.84 g、石菖蒲14.42 g。

在歷代醫(yī)書對(duì)于開心散及其類方的記載中[5-7,12-18],其處方組成皆為遠(yuǎn)志、人參、茯苓和菖蒲,只是在用藥劑量上存在出入,如表1所示。

表1 歷代本草中開心散的藥物組成及劑量

3 組方藥味本草考證

3.1 人參

歷代本草記載,古代人參多于農(nóng)歷二月、四月和八月采收,去蘆后以干燥根部入藥,而現(xiàn)代藥用部位多為根和根莖[19-21]。漢晉時(shí)期,以山西省上黨和遼東(東北地區(qū))所產(chǎn)人參為道地藥材,且以呈人形者為佳,至明末,上黨所產(chǎn)人參不再是道地藥材,而多采用遼參[20,22-26]。歷代本草中對(duì)遼參形態(tài)的記載,與《中國(guó)植物志》中對(duì)五加科植物人參(PanaxginsengC.A.Mey.)的描述極為相似[22,27-28]。經(jīng)學(xué)者考證,人參之名原專為黨參所用,繼為遼參和黨參所共有,轉(zhuǎn)而為遼參所獨(dú)占。古代的上黨人參即為現(xiàn)在的五加科人參,而非桔?？泣h參,品種未變,但產(chǎn)地發(fā)生了遷移[27]。

因此,古方中所用的人參符合《中國(guó)藥典》2020年版[29]中的記載,以五加科植物人參(PanaxginsengC.A.Mey.)為主要基原,藥用部位為干燥根和根莖。

3.2 遠(yuǎn)志

歷代本草記載遠(yuǎn)志的采收時(shí)間皆為農(nóng)歷四月,南北朝時(shí)期藥用部位為其根、葉,至明代多以其根部入藥而逐漸少用其葉,明代后僅以其根部入藥[19,21,30-33]。遠(yuǎn)志最早生長(zhǎng)于山東省,宋代在河南省開封和山西省運(yùn)城也有發(fā)現(xiàn),唐代又增加了洛陽(yáng)產(chǎn)地[19,21-22,25,34]。歷代本草中對(duì)遠(yuǎn)志植物形態(tài)的描述與《中國(guó)植物志》中對(duì)遠(yuǎn)志科遠(yuǎn)志屬植物遠(yuǎn)志(PolygalatenuifoliaWilld.)的描述具有一定的相似性[21-22,25,31,35-37]。

因此,古方中所用遠(yuǎn)志與現(xiàn)代藥用遠(yuǎn)志相同,以遠(yuǎn)志科遠(yuǎn)志屬植物遠(yuǎn)志(PolygalatenuifoliaWilld.)為主要基原,藥用部位為其干燥根,符合2020年版《中國(guó)藥典》中的記載。

3.3 茯苓

茯苓在我國(guó)入藥歷史悠久,有“十方九苓”之說?？v觀歷代本草,茯苓早期一般以整體入藥,直至東晉時(shí)才有了茯苓和茯神之分;南北朝時(shí)期開始有白茯苓、赤茯苓的記載?！侗静萁?jīng)集注》[22]認(rèn)為茯苓與茯神用藥療效相同,且白補(bǔ)赤利,但明確區(qū)分兩者的功效則是在唐宋時(shí)期[5,22,38-44]。見表2。茯苓自古就以色白、質(zhì)重、堅(jiān)實(shí)者為優(yōu)。明代及以前以華山所產(chǎn)茯苓為佳,清代及以后則逐漸推崇云南省產(chǎn)者[19,21-23,25-26,45-47]。歷代本草中對(duì)茯苓性狀的描述[21-23,25-26,48-51]與《中國(guó)真菌志》[52]中對(duì)多孔菌科真菌茯苓[Poriacocos(Schw.) Wolf.]的描述極為相似。

動(dòng)物性食物一般含蛋白質(zhì)16%～18%，主食含蛋白質(zhì)8%～10%，這些都是蛋白質(zhì)的主要來源，其他蔬菜水果里的可以忽略不計(jì)。

表2 歷代本草中對(duì)茯苓藥用部位的記載

因此,古方中所用茯苓與現(xiàn)代藥用茯苓相同,以多孔菌科真菌茯苓[Poriacocos(Schw.) Wolf]為主要基原,藥用部位為干燥菌核,符合2020年版《中國(guó)藥典》中的記載。

3.4 石菖蒲

根據(jù)歷代本草記載,古代石菖蒲于農(nóng)歷五月和十二月采收,以干燥根部入藥[19,21,53],因古代對(duì)根與根莖的區(qū)分不明確,故古時(shí)記載的石菖蒲的根應(yīng)為今植物學(xué)中的根莖。石菖蒲在我國(guó)分布較廣,古時(shí)產(chǎn)地主要有陜西省商洛,四川省榮經(jīng)縣、宜賓、南溪、屏山,安徽省池州和山東省萊陽(yáng),且四川省為石菖蒲的道地產(chǎn)區(qū)[21-22,51,54]。唐代以前藥用石菖蒲基原較為混亂,至宋代逐漸對(duì)石菖蒲、水菖蒲加以區(qū)分,并明確可作藥用的是石菖蒲[21-22,25,36,45,51,53,55-56]。歷代本草中關(guān)于石菖蒲形態(tài)的描述與《中國(guó)植物志》中關(guān)于天南星科植物石菖蒲[AcorustatarinowiiSchott.]的描述具有一定的相似性。

因此,古方中所用菖蒲為現(xiàn)代石菖蒲,以天南星科植物石菖蒲[AcorustatarinowiiSchott.]為主要基原,藥用部位為干燥根莖,符合2020年版《中國(guó)藥典》中的記載。

4 飲片炮制考證

4.1 人參

《備急千金要方》原方未記載人參的炮制方法。經(jīng)考證,唐宋時(shí)期本草方書中對(duì)人參炮制方法的記載以曬干、切片較為常見,基本符合2020年版《中國(guó)藥典》中人參飲片的炮制方法。見表3。

表3 歷代本草中人參的炮制方法

4.2 遠(yuǎn)志

本草方書中對(duì)遠(yuǎn)志炮制方法的記載多為去心后以酒或甘草湯煎煮,以消除其“戟人咽喉”的不良反應(yīng)?！秱浼鼻Ы鹨健吩街形从涊d遠(yuǎn)志的炮制方法,但該書《卷一·合和》中有“牡丹巴戟天遠(yuǎn)志野葛等皆槌破去心”的記載?；九c2020年版《中國(guó)藥典》中遠(yuǎn)志飲片的炮制方法相同。見表4。

表4 歷代本草中遠(yuǎn)志的炮制方法

4.3 茯苓

本草方書中所載茯苓的加工方法多為采收陰干,煮后削去外皮,切塊或厚片。孫思邈《備急千金要方》原方中未記載茯苓的炮制方法,但該書《卷一·合和》中有“茯苓豬苓削除黑皮”的記載。經(jīng)考證,宋代本草方書中記載茯苓的炮制方法已逐漸成熟,基本與2020年版《中國(guó)藥典》中茯苓飲片的炮制方法相同。見表5。

表5 歷代本草中茯苓的炮制方法

4.4 石菖蒲

表6 歷代本草中石菖蒲的炮制方法

5 用法用量考證

《備急千金要方》開心散為散劑,原方記載其制備方法為“右四位治下篩”,但并未說明藥物的粉碎粒度,參考2020年版《中國(guó)藥典》中的規(guī)定,粉碎為細(xì)粉即可?！豆沤皲涷?yàn)方》定志丸和《圣濟(jì)總錄》開心丸,其劑型為丸劑。古方記載丸劑添加的輔料較常見的是朱(辰)砂和蜜,丸劑的規(guī)格大小多為“梧桐子大”?！独坠谥苏摗穂55]記載:“云如梧桐子許者,取重十四兩鯉魚目比之。”經(jīng)查閱現(xiàn)代文獻(xiàn),“梧桐子大”單顆藥丸體積約為0.25 mL,質(zhì)量約為0.3 g[61]。

《備急千金要方》記載原方用法為“飲服方寸匕”,參考唐代蘇敬在《新修本草》按語中記載的對(duì)方寸匕和梧桐子的換算法以及對(duì)方寸匕尺寸的研究結(jié)果,1方寸匕藥物的體積為4.3 cm3,質(zhì)量為4～5 g,則該方的每次服用劑量為4～5 g?！叭杖敝阜梅椒?日3次,若每次服用劑量按5 g計(jì)算,則日服用劑量約為15 g。根據(jù)4味藥的比例,人參∶遠(yuǎn)志∶茯苓∶菖蒲=1∶1∶2∶1,則開心散的散劑日服用劑量為遠(yuǎn)志3 g、人參3 g、茯苓6 g、石菖蒲3 g[9]?！秱浼鼻Ы鹨健穂5]對(duì)于丸劑服用劑量的記載為“凡藥丸如梧桐子大,補(bǔ)者十丸為始,從一服漸加,不過四十丸,過亦損人?！币虼?開心散復(fù)方制劑的劑型亦可為丸劑,規(guī)格大小可遵循古人之“梧桐子大”,每丸0.3 g,單次服用起始劑量為15丸,隨病情輕重加減,以“不過四十丸”為度,每日3次。

6 功效主治與方義衍變考證

北周時(shí)期《集驗(yàn)方》[6]記載開心散的功效為“令人不忘”。唐代《古今錄驗(yàn)方》[7]記載定志丸的功效為“主心氣不定,五臟不足,甚者憂愁悲傷不樂,忽忽喜忘,朝瘥暮劇,暮瘥朝發(fā),發(fā)則狂眩”。《備急千金要方》[5]記載開心散主治為“主好忘”。宋金元時(shí)期,對(duì)開心散主治功效的記載基本上沿襲了北周、唐代的方書,但因組成劑量的差異,其功效略有不同。明清時(shí)期對(duì)開心散功效的記載趨于統(tǒng)一,各方書都將其主治功效記載為“治好忘”,與唐代《備急千金要方》中的記載一致。見表7。總結(jié)古籍文獻(xiàn)中關(guān)于開心散功效主治的記載,其功效為益氣養(yǎng)心、安神定志;主治心氣不足、神志不寧、健忘失眠、心怯怔忡等證。

表7 歷代醫(yī)籍的開心散主治功效的記載

古籍中未記載此方君臣佐使,現(xiàn)代學(xué)者認(rèn)為全方重用茯苓以健脾滲濕、寧心益智;遠(yuǎn)志為心家之氣分藥,亦為心腎二經(jīng)滋養(yǎng)精血之妙藥;人參配伍遠(yuǎn)志增強(qiáng)益氣養(yǎng)心、交通心腎之功;菖蒲與茯苓配伍,增強(qiáng)開竅滲濕之效。全方配伍,具有養(yǎng)心開竅、健脾祛濕、交通心腎之功,可治療心失所養(yǎng)、痰阻心竅、心腎不交所致之善忘[1]。

7 使用禁忌考證

《備急千金要方》[5]中記載“半夏、菖蒲忌飴糖及羊肉”?！锻馀_(tái)秘要》[57]中記載茯神丸,注曰“忌酢物、羊肉、餳”?！磅　奔礊榇?可延伸為酸味類的食物;“餳”即糖塊,可理解為甜味類的食物[1]。因此,服用開心散當(dāng)忌酸味、甜味以及羊肉等食物。

8 現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用

8.1 主治病癥

在中國(guó)知網(wǎng)以“開心散”為主題進(jìn)行檢索,并對(duì)納入的97篇臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析,開心散目前被廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病及各種類型抑郁癥的治療,同時(shí)還被應(yīng)用于冠心病心絞痛等心血管疾病的治療。見表8。

表8 開心散主治病癥

臧彩霞等[62]對(duì)中藥復(fù)方開心散用于治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,可知目前已在細(xì)胞和動(dòng)物水平上對(duì)開心散進(jìn)行了多方面的研究,并闡釋了開心散用于治療阿爾茨海默病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。溫薇等[63]綜述開心散抗老年性癡呆的研究進(jìn)展,表明開心散及其成分可以通過抑制β淀粉樣蛋白(beta amyloid,Aβ)生成、促進(jìn)Aβ降解、抑制細(xì)胞凋亡、抗脂質(zhì)過氧化和影響膽堿能系統(tǒng)等諸多方面發(fā)揮作用,說明該方在治療老年性癡呆方面有廣闊的應(yīng)用前景。張博等[64]從改善行為學(xué)表現(xiàn)、影響Aβ產(chǎn)生和分解、增強(qiáng)神經(jīng)突觸可塑性、保護(hù)神經(jīng)元、抗氧化作用、抑制乙酰膽堿酯酶活性以及調(diào)節(jié)腦內(nèi)NO含量等方面對(duì)開心散防治老年性癡呆的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,證實(shí)中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)復(fù)方開心散可以通過多途徑防治老年性癡呆。

8.2 實(shí)驗(yàn)研究

共檢索到關(guān)于開心散實(shí)驗(yàn)研究的文獻(xiàn)144篇,多為研究其抗抑郁、抗癡呆、改善認(rèn)知、保護(hù)神經(jīng)、抗疲勞等作用以及治療各類抑郁癥和阿爾茨海默病機(jī)制。王瑾[65]通過構(gòu)建慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠模型,分析開心散對(duì)CUMS大鼠海馬內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂的影響,并通過體外實(shí)驗(yàn)構(gòu)建皮質(zhì)酮損傷SH-Sy5y細(xì)胞模型,在細(xì)胞水平進(jìn)一步驗(yàn)證開心散調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、發(fā)揮抗抑郁作用的潛在靶點(diǎn);篩選出載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)RNA小干擾(small interfering RNA,siRNA)轉(zhuǎn)染SH-Sy5y細(xì)胞的最佳序列,進(jìn)一步采用PT-PCR技術(shù)檢測(cè)開心散干預(yù)前、后APOE siRNA轉(zhuǎn)染的SH-Sy5y細(xì)胞5種炎癥因子mRNA的表達(dá)水平,預(yù)測(cè)開心散調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、發(fā)揮抗抑郁作用的潛在機(jī)制,結(jié)果表明,開心散可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂發(fā)揮抗抑郁作用,基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP2)、APOE、磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(phospholipid transfer protein,PLTP)可能是其潛在靶點(diǎn)。開心散可能通過上調(diào)腦內(nèi)APOE mRNA的表達(dá)量,上調(diào)炎癥因子細(xì)胞白介素2(interleukin-2,IL-2)、細(xì)胞白介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α) mRNA的表達(dá)量發(fā)揮抗抑郁作用。許玉珉[66]通過行為學(xué)測(cè)試研究不同劑量開心散對(duì)東莨菪堿致認(rèn)知障礙模型小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響,觀察小鼠腦內(nèi)神經(jīng)元損傷和凋亡情況以及小鼠腦海馬和皮質(zhì)中Bcl-2、Bax、PSD95、SYN和BDNF蛋白表達(dá)水平的變化,并對(duì)小鼠腦海馬和皮質(zhì)中Ach、ChAT、AChE、SOD、GSH-Px、ROS和MDA的活性及含量進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示,開心散低、中、高劑量可改善認(rèn)知障礙模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能,其可能是通過減輕神經(jīng)元損傷、抗細(xì)胞凋亡、改善突觸功能、調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)、提高抗氧化應(yīng)激能力從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。張景泉[67]利用Aβ25-35損傷人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y模型,采用血清藥理方法探討開心散的神經(jīng)保護(hù)作用及其可能的機(jī)制。結(jié)果顯示,Aβ25-35可通過損傷線粒體以啟動(dòng)細(xì)胞凋亡,最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷,開心散可以通過維持線粒體的內(nèi)穩(wěn)態(tài),對(duì)抗細(xì)胞凋亡,從而抑制Aβ25-35造成的細(xì)胞損傷。

9 小結(jié)與討論

經(jīng)典名方具有用藥安全、標(biāo)本兼治、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢(shì),是中藥新藥研發(fā)的寶庫(kù),在我國(guó)具有悠久的藥用歷史,是歷代醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)[68-69]。開心散作為古代經(jīng)典名方之一,用藥歷史悠久,臨床療效確切,極具開發(fā)價(jià)值。本文系統(tǒng)梳理記載開心散的中醫(yī)古籍及現(xiàn)代文獻(xiàn),對(duì)其出處、組成、基原、炮制要求、劑量、制法、用法、功能主治、應(yīng)用衍變及使用禁忌等歷史沿革進(jìn)行考證,明確開心散的歷史沿革和臨床應(yīng)用研究概況,最終給出本文考證的結(jié)論和建議,以期為開心散制劑的開發(fā)、研究提供依據(jù)。

經(jīng)考證,唐代孫思邈所著《備急千金要方》之開心散的處方為“人參、遠(yuǎn)志各四分,茯苓二兩,石菖蒲一兩”,折合成現(xiàn)代劑量約為人參14.42 g、遠(yuǎn)志14.42 g、茯苓28.84 g、石菖蒲14.42 g。該組方藥材及藥用部位與《中國(guó)藥典》2020年版收載品種一致,飲片皆選用生品,并參照《中國(guó)藥典》2020年版收載方法炮制;其劑型為散劑;制備方法為將處方中的4味藥分別粉碎,過篩混合均勻,因原方中未記載粉碎程度,因此參考《中國(guó)藥典》2020年版中對(duì)散劑的要求,粉碎成細(xì)粉即可;用法用量為每日3次,每次約5 g,以溫水沖服;其功效為益氣養(yǎng)心、安神定志,主治心氣不足、神志不寧、健忘失眠及心怯怔忡等證。