吉非替尼靶向治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對(duì)患者預(yù)后的影響

楊亞明，韓偉強(qiáng)，楊楠曦

1寶雞市第二中醫(yī)醫(yī)院呼吸科，陜西 寶雞 721000

2寶雞市人民醫(yī)院內(nèi)科，陜西 寶雞 721000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）指發(fā)生于支氣管黏膜及支氣管腺體的惡性腫瘤，具有惡性程度高、復(fù)發(fā)率高，且易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，由于NSCLC較為隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已屬于晚期，確診時(shí)70%的晚期患者已出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。因此，臨床治療需選擇針對(duì)全身兼顧局部的多學(xué)科治療方法，目前，傳統(tǒng)化療對(duì)中晚期NSCLC患者的效果有限，而靶向藥物可抑制腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移和新生血管生成，已成為NSCLC首選的治療方法之一[2]。吉非替尼屬于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），主要用于晚期NSCLC患者的治療，可明顯延長患者的總生存期，對(duì)提高患者生活質(zhì)量有重要作用[3]。因此，本研究旨在進(jìn)一步分析吉非替尼靶向治療NSCLC的臨床療效及對(duì)患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年8月至2020年9月寶雞市第二中醫(yī)醫(yī)院收治的NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為NSCLC；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并放化療或其他手術(shù)治療禁忌證；②合并高血壓、心臟病等；③依從性較差。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入102例NSCLC患者，依據(jù)治療方案的不同分為對(duì)照組（n=50）和觀察組（n=52），對(duì)照組患者給予多西他賽+順鉑化療，觀察組患者給予吉非替尼聯(lián)合多西他賽+順鉑化療。對(duì)照組中男31例，女19例；年齡36～83歲，平均（63.28±11.26）歲；TNM分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期28例。觀察組中男34例，女18例；年齡37～83歲，平均（63.73±11.28）歲；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期28例。兩組患者性別、年齡和TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予多西他賽+順鉑化療，第1天，將多西他賽75 mg/m2加入至250 ml生理鹽水中靜脈滴注1 h，每天1次；第1天，將凍干型順鉑75 mg/m2加入至500 ml生理鹽水中搖動(dòng)混合均勻后靜脈滴注，每天1次。30天為1個(gè)周期，持續(xù)治療3個(gè)周期。將上述對(duì)應(yīng)的溶劑全部吸入對(duì)應(yīng)的溶液中，輕輕振搖混合均勻，將混合后的藥瓶室溫放置5 min，然后檢查溶液是否均勻澄明。根據(jù)計(jì)算的用藥量，用注射器吸入混合液用于靜脈滴注。

觀察組患者給予吉非替尼聯(lián)合多西他賽+順鉑化療，多西他賽+順鉑化療方案同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上，飯前半小時(shí)口服吉非替尼250 mg，每天1次。30天為1個(gè)周期，持續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)估兩組患者的臨床療效，分為完全緩解、部分緩解、病情好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定、進(jìn)展?？偩徑饴?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血3 ml，3500 r/min離心10 min，取上清液，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。③依據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括粒細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、呼吸困難，分為0～Ⅳ級(jí)，0級(jí)表示無毒性，Ⅰ級(jí)表示輕微毒性，Ⅱ級(jí)表示中度毒性，Ⅲ級(jí)表示重度毒性，Ⅳ級(jí)表示超重度毒性且不能活動(dòng)，級(jí)別越高則不良反應(yīng)越嚴(yán)重。④治療結(jié)束后，采取電話、微信、回院復(fù)查等方式對(duì)所有患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，比較兩組患者的預(yù)后情況，以格拉斯哥昏迷評(píng)分[5]作為判定標(biāo)準(zhǔn)，總分范圍0～15分，評(píng)分越高表示預(yù)后狀態(tài)越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總緩解率為61.54%（32/52），明顯高于對(duì)照組患者的32.00%（16/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.927，P=0.002）。（表1）

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CA125、NSE、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CA125、NSE、CEA水平均低于本組治療前，且觀察組患者CA125、NSE、CEA水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為19.23%（10/52），低于對(duì)照組患者的40.00%（20/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.296，P=0.021）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.4 預(yù)后情況的比較

治療前，兩組患者格拉斯哥昏迷評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周，觀察組患者格拉斯哥昏迷評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療6個(gè)月，兩組患者的格拉斯哥昏迷評(píng)分均明顯高于本組治療2周，且觀察組患者格拉斯哥昏迷評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

表4 治療前及隨訪期間兩組患者格拉斯哥昏迷評(píng)分的比較（x-±s）

3 討論

隨著分子遺傳學(xué)的不斷進(jìn)展，有學(xué)者將NSCLC細(xì)分為多種分子亞型，促使各類分子靶向治療藥物的研發(fā)，特別是EGFR抑制劑的出現(xiàn)，通過與EGFR相結(jié)合，啟動(dòng)相應(yīng)信號(hào)通路，達(dá)到抑制肺癌細(xì)胞生長的目的，因此，晚期NSCLC已從單純細(xì)胞毒藥物治療轉(zhuǎn)化為分子靶向治療[6-7]。

吉非替尼屬于第一代靶向治療藥物，可廣泛抑制腫瘤細(xì)胞的生長，提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性，主要應(yīng)用于EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者，且經(jīng)臨床實(shí)踐證實(shí)，吉非替尼對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC有強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)并取得了良好的治療效果[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總緩解率為61.54%，明顯高于對(duì)照組患者的32.00%，表明吉非替尼可抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲，并促進(jìn)其凋亡，治療NSCLC的效果較好。

血清腫瘤標(biāo)志物可評(píng)估臨床療效，標(biāo)志物抗原濃度與腫瘤細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)[9-10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者CA125、NSE、CEA水平均明顯低于對(duì)照組，表明吉非替尼治療NSCLC的效果較好，這可能是因?yàn)榧翘婺峥梢种颇[瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移和新生血管生成。此外，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為19.23%，低于對(duì)照組患者的40.00%，說明吉非替尼靶向治療NSCLC具有良好的安全性，這可能是因?yàn)榧翘婺峥筛纳茩C(jī)體免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體本身對(duì)腫瘤的抵抗能力，在一定程度上減少了藥物對(duì)身體的損害，不良反應(yīng)輕微；且對(duì)照組治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理后，其胃腸道、腎功能癥狀也并未消失，影響了治療效果，用藥安全性低。以上研究結(jié)果與方秋紅[11]的研究結(jié)果一致，表明對(duì)于接受過度化療的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者，吉非替尼可取得長期療效且安全性高。

NSCLC患者的預(yù)后取決于臨床分期、病情進(jìn)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[12]。分子靶向治療未廣泛應(yīng)用于臨床前，晚期NSCLC患者只能使用含鉑類化療藥物進(jìn)行治療，雖然延長了患者的總生存期，但最大反應(yīng)率僅為20%，中位總生存期為8～10個(gè)月[13]。胡鵬程等[14]發(fā)現(xiàn)，靶向治療可改善晚期NSCLC患者的預(yù)后并延長生存期。本研究結(jié)果顯示，治療2周、6個(gè)月，觀察組患者的格拉斯哥昏迷評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，提示吉非替尼有利于減慢腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移速度，以改善患者的預(yù)后。這可能是因?yàn)榧翘婺峥蛇x擇性抑制EGFR-TKI活性，從而阻斷蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而控制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂；同時(shí)抑制腫瘤新生血管生成，減少腫瘤組織的血流供應(yīng)和營養(yǎng)支持，使腫瘤細(xì)胞壞死[15]。

綜上所述，吉非替尼靶向治療可明顯提高NSCLC患者的臨床療效，改善血清腫瘤標(biāo)志物水平和預(yù)后，且不良反應(yīng)輕微。