Nomogram圖預測乳腺癌患者腦轉移的發(fā)生風險
——基于SEER數(shù)據(jù)庫△

劉德總，李坤鵬，高娜，方源，劉澤森，范云鵬，楊穎濤#

1鄭州大學第五附屬醫(yī)院乳腺外科，鄭州 450052

2河南省胸科醫(yī)院乳腺外科，鄭州 450003

全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，乳腺癌仍高居女性腫瘤發(fā)病率第一位[1]。4.8%的乳腺癌患者初診即被確定為Ⅳ期，已發(fā)生遠處轉移[2]。乳腺癌是否發(fā)生遠處轉移取決于乳腺癌的分子亞型，其中人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌患者發(fā)生腦神經系統(tǒng)轉移的比例為30%～55%[3]，三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者發(fā)生腦轉移的比例為25%～46%[4-5]。乳腺癌腦轉移被認為是遠處轉移的最后階段，預后很差[6]，而乳腺癌腦轉移的概率明顯低于骨、肝、肺轉移[7]。本研究基于監(jiān)測、流行病學及預后（Surveillance，Epidemiology，and EndResult；SEER）數(shù)據(jù)庫，分析乳腺癌患者分子亞型、原發(fā)部位、組織學分級、病理類型、T分期、N分期等臨床特征與乳腺癌腦轉移的關系，建立乳腺癌患者腦轉移發(fā)生風險的Nomogram圖預測模型，為乳腺癌臨床治療和腦轉移的預測、預防提供循證學依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

本研究是一項回顧性、以人群為基礎的隊列研究，探討乳腺癌臨床特征與腦轉移的特異性差異。數(shù)據(jù)來自SEER數(shù)據(jù)庫（https://seer.cancer.gov/），包含每例患者的年齡、種族、原發(fā)側、原發(fā)部位、組織學分級、病理類型、T分期、N分期、分子亞型、雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態(tài)、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)、HER2狀態(tài)、轉移情況等信息。分子亞型包括Luminal A型、Luminal B型、HER2+型、TNBC，其中TNBC是指ER、PR及HER2表達均陰性的乳腺癌亞型。原發(fā)部位參考《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類第十次修訂本》[8]。本研究使用SEERStat軟件（version 8.3.6）獲取2010—2015年在SEER數(shù)據(jù)庫登記的242 361例經病理檢查確診為浸潤性乳腺癌且年齡≥20歲的女性患者的病歷資料，排除雙側乳腺癌、男性乳腺癌、經尸檢證明是乳腺癌和無生存記錄的患者。在開始這項研究之前，向SEER計劃提交了一份數(shù)據(jù)使用協(xié)議，并被正式授予訪問該數(shù)據(jù)庫的權限。

1.2 統(tǒng)計學方法

采用SAS 9.4統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；根據(jù)多因素Logistic回歸分析的結果，利用R語言軟件（R 4.0.2）的rms程序包建立Nomogram圖預測模型，采用Harrell’s C statistic進行一致性指數(shù)（C-index）及95%CI的計算，以評估列線圖模型的區(qū)分度；預測價值分析采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC）；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征的比較

本研究納入2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫中篩選出的242 361例乳腺癌患者，確診時即發(fā)生腦轉移的患者635例，腦轉移發(fā)生率為0.26%。腦轉移與非腦轉移乳腺癌患者年齡、種族、原發(fā)部位、組織學分級、病理類型、T分期、N分期及轉移類型比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；腦轉移與非腦轉移乳腺癌患者原發(fā)側比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 不同分子亞型乳腺癌患者腦轉移發(fā)生情況的比較

不同分子亞型乳腺癌患者中，Luminal A型、Luminal B型、HER2+型、TNBC腦轉移發(fā)生率分別為0.16%、0.48%、0.76%和0.53%，HER2+型和TNBC患者腦轉移發(fā)生率較高。不同年齡HER2+型乳腺癌患者腦轉移的發(fā)生率均最高（P＜0.01）。對于有骨轉移而無內臟轉移的患者[骨（+）肝（-）肺（-）]，HER2+型和TNBC患者的腦轉移發(fā)生率均高于Luminal A型和Luminal B型（P＜0.01）；若同時合并骨、肝、肺轉移[骨（+）肝（+）肺（+）]時，HER2+型和TNBC患者的腦轉移發(fā)生率更高（P＜0.01）。（表2）

表2 不同分子亞型乳腺癌患者腦轉移發(fā)生情況的比較

2.3 乳腺癌腦轉移的Logistic回歸分析

將年齡、種族、組織學分級、分子亞型、轉移個數(shù)（除腦轉移外）、T分期、N分期、病理類型和原發(fā)部位作為自變量納入Logistic回歸模型。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，組織學分級G3級、T（Tx/T0、T2、T3、T4）分期、N（N3、Nx）分期、分子亞型（Luminal B、HER2+、TNBC）、轉移個數(shù)（除腦以外）（1個、2個、3個）和原發(fā)部位（中央?yún)^(qū)、內上象限、外上象限、交搭重疊）均是乳腺癌腦轉移的獨立危險因素（P＜0.05）。（表3）

表3 乳腺癌腦轉移影響因素的Logistic回歸分析

2.4 預測乳腺癌患者腦轉移發(fā)生風險的Nomogram圖模型的建立及驗證

根據(jù)多因素Logistic回歸分析的結果建立預測乳腺癌患者腦轉移發(fā)生風險的Nomogram圖模型。列線圖模型顯示：年齡越小、組織學分級越高、T分期越高、TNBC、除腦以外的器官轉移個數(shù)越多、原發(fā)部位為其他，列線圖模型的相應評分越高，相對應的腦轉移風險上升。對列線圖模型的驗證顯示，預測腦轉移發(fā)生風險的C-index為0.953（95%CI：0.943～0.962）。應用ROC曲線分析列線圖模型預測乳腺癌患者腦轉移發(fā)生風險的價值，AUC為0.958（95%CI：0.950～0.966）。（圖1、圖2）

圖1 預測乳腺癌患者腦轉移發(fā)生風險的Nomogram圖

圖2 Nomogram圖模型預測乳腺癌患者腦轉移發(fā)生風險的ROC曲線

3 討論

腦轉移癌是一種常見的中樞神經系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率高于原發(fā)中樞神經系統(tǒng)腫瘤，乳腺癌是腦轉移的第三大原因[9-10]。與早期乳腺癌相似，乳腺癌腦轉移也是一種高度異質性的疾病，血-腦脊液屏障的存在極大地削弱了大部分化療藥物對腦腫瘤細胞的殺傷作用，使腦轉移患者的預后極差。乳腺癌腦轉移患者的基礎與臨床治療，一直是困擾臨床醫(yī)師的難題，本研究為更好地理解乳腺癌的異質性提供了深入的見解。

Gong等[2]、趙晨宇等[7]的研究表明，乳腺癌患者遠處器官轉移發(fā)生率從高到低依次為骨轉移、肺轉移、肝轉移和腦轉移，腦轉移的發(fā)生率偏低。本研究納入的242 361例乳腺癌患者中，確診時有635例發(fā)生腦轉移或合并腦轉移，腦轉移的發(fā)生率為0.26%，低于Xiong等[11]乳腺癌腦轉移發(fā)生率為0.35%（789/225 636）的研究結論，進一步分析兩項研究的差異發(fā)現(xiàn)，原因可能是本研究納入的患者是≥20歲的患者，而Xiong等[11]研究納入的是≥18歲的患者。根據(jù)既往Hung等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，≤35歲患者腦轉移的發(fā)生率明顯高于36～59歲、≥60歲患者。而本研究發(fā)現(xiàn)，相比年齡＜40歲的患者，年齡40～59歲、60～69歲、≥70歲的患者具有更高的腦轉移發(fā)生率。與T分期較低的患者相比，T4期的乳腺癌患者腦轉移發(fā)生率最高（38.11%）。Xiong等[11]、Kim等[13]的研究也得出了相似的結論。與組織學分級較低的患者相比，組織學分級G3級的乳腺癌患者腦轉移發(fā)生率最高（57.95%），這也與臨床相符。N1期的患者腦轉移發(fā)生率最高，這與既往的研究結論不一致，可能是因為本研究N1期腦轉移患者較多（268/635），需要樣本量大的隊列研究加以驗證。腫瘤所在的位置不同，腦轉移的發(fā)生率也不同。腫瘤位置在“其他”部位時，腦轉移的發(fā)生率最高（36.38%）?；仡櫸墨I，按照《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類第十次修訂本》乳腺癌患者原發(fā)部位分層可知，“其他”主要包括副乳腺，既往的報道顯示，副乳腺癌患者臨床分期多為Ⅲ～Ⅳ期，腋窩淋巴結轉移個數(shù)多，組織學分級多為G3級，復發(fā)轉移率更高，且腫瘤組織中HER2陽性表達的程度更高，預后更差[14-18]，原因可能是：①副乳腺部位特殊，容易被誤認為是腫大的腋窩淋巴結，易誤診、漏診，耽誤診療，導致就診時分期較晚；②副乳腺區(qū)淋巴結豐富，容易較早發(fā)生淋巴結轉移和擴散，預后差；③臨床診療經驗不足，治療方案制訂不合理，預后差。本研究這一結論也是以往的研究中極少提到的，可能對副乳腺癌預后差以及臨床的治療與研究提供更多的依據(jù)和思路。其次，腫瘤在外上象限的患者腦轉移發(fā)生率也較高（23.94%）。

不同分子亞型乳腺癌患者中腦轉移發(fā)生率由高到低依次是HER2+型（0.76%）、TNBC（0.53%）、Luminal B型（0.48%）、Luminal A型（0.16%）。雖然患者年齡不同，但HER2+型患者更容易發(fā)生腦轉移，與Kim等[13]的研究結論一致?？笻ER2靶向治療延長了乳腺癌患者的生存期，提高了顱外病灶的控制率，但靶向藥物不能透過血-腦脊液屏障，使中樞神經系統(tǒng)成為腫瘤細胞的聚集地，這是導致HER2陽性乳腺癌患者中樞神經系統(tǒng)轉移率明顯增高的原因之一[19]。本研究結果表明，當患者同時合并骨、肺、肝轉移時，TNBC患者腦轉移的發(fā)生率最高，這也與既往的研究[13]結論一致，從臨床治療角度分析，此類患者屬于晚期合并多發(fā)轉移，往往治療效果差，疾病進一步進展，繼而發(fā)生腦轉移，影響患者預后和生活質量。

既往不同的研究表明，影響乳腺癌轉移的危險因素是多方面、特異的，年齡、種族、腫瘤大小、病理類型、組織學分級、原發(fā)側、T分期、N分期、分子亞型、淋巴結轉移個數(shù)、受體狀態(tài)均是影響因素，不同器官（骨、肝、肺、腦等）發(fā)生轉移的影響因素也是不同的[7，13，20-21]。本研究表明，組織學分級、T分期、N分期、分子亞型、轉移個數(shù)（除腦以外）、原發(fā)部位均是影響腦轉移的獨立危險因素。根據(jù)列線圖預測模型發(fā)現(xiàn)，年齡越小、組織學分級越高、T分期越高、TNBC、除腦以外的器官轉移個數(shù)越多、原發(fā)部位為其他時，列線圖模型的相應評分越高，相對應的腦轉移風險上升；HER2+型和TNBC患者腦轉移的風險明顯增加。趙晨宇等[7]的研究表明，年齡、T分期、N分期是腦轉移的獨立影響因素。Kim等[13]進行了以分子亞型為基礎的乳腺癌腦轉移患者臨床特征的分析，結果顯示，除腦以外轉移器官的數(shù)量多、組織學分級高、高T分期、高N分期、HER2+或TNBC均是腦轉移的獨立危險因素，HER2+和TNBC患者腦轉移的風險明顯增加。

HER2狀態(tài)已被報道與腦轉移密切相關，HER2+乳腺癌與腦組織有潛在的親和性[22]，HER2過表達促進了腦內轉移性乳腺癌細胞的生長[23]。一般認為，腦轉移癌患者的血腦屏障被破壞，但HER2+和TNBC患者發(fā)生腦轉移的進展是否相同，一項研究回顧性地對葡萄糖轉運蛋白1和乳腺癌抵抗蛋白進行免疫組化染色，以評估腦轉移后血腦屏障的狀態(tài)，結果顯示：TNBC或基底型乳腺癌患者的腦轉移常破壞血腦屏障，而HER2+乳腺癌患者的腦轉移則傾向于保留血腦屏障[24]。研究認為，HER2+乳腺癌和TNBC的腦轉移進展可能在血腦屏障的保存或破壞方面有所不同，血腦屏障的破壞可能使TNBC和基底型乳腺癌的腦轉移發(fā)展更具攻擊性，導致TNBC患者比非TNBC患者更容易發(fā)生遠處轉移，更早發(fā)生腦轉移，總生存期更短[25]。

本研究不僅探討了乳腺癌患者臨床特征與腦轉移的關系，也開發(fā)了一種預測乳腺癌患者腦轉移的工具——Nomogram圖預測模型。Nomogram圖是一種可視化特定事件風險的多功能工具，它可以幫助醫(yī)師解釋預后數(shù)據(jù)和對臨床試驗患者進行分層。本研究中，根據(jù)多因素Logistic回歸分析結果建立了預測乳腺癌患者腦轉移發(fā)生風險的Nomogram圖預測模型，比如：某白人（得分6分）患者年齡40歲（得分10分），分子亞型為TNBC（得分14分），組織學分級為G3級（得分11分），T3期（得分40分），N3期（得分22.5分），除腦以外有3處轉移（得分100分），Nomogram模型的總分為6+10+14+11+40+22.5+100=203.5分，對應的腦轉移發(fā)生風險為0.2，即該白人患者有20%的風險發(fā)生腦轉移，臨床治療和隨訪中，應注意預防發(fā)生腦轉移。采用C-index和ROC曲線對模型進行驗證，結果表明模型具有很好的區(qū)分度和準確度，該模型具有很好的臨床推廣和應用價值。

既往Nomogram圖預測模型也被應用在乳腺癌研究的其他方面。Lin等[26]的研究表明，Nomogram圖乳腺癌肝轉移診斷模型是一種可靠的、強大的乳腺癌肝轉移診斷預測工具（訓練集和驗證集的ROC曲線的AUC分別為0.6602和0.6511），根據(jù)Nomogram模型，在腫瘤內科醫(yī)師和外科醫(yī)師的合作下，可以更好地選擇醫(yī)學檢查和優(yōu)化治療方案。Ye等[27]建立了基于臨床病理參數(shù)的列線圖模型，列線圖的 AUC 為 0.735（95%CI：0.692～0.777），預測效果良好，可以準確預測區(qū)域淋巴結的術前狀態(tài)，這種列線圖有助于術前評估淋巴結狀態(tài)，從而幫助患者進行治療決策。

Nomogram圖預測模型也可以用來預測乳腺癌患者的預后。Xiong等[11]的研究表明，Nomogram圖模型在預測乳腺癌特異性生存時間（breast cancer specific survival，BCSS）方面的性能優(yōu)于預測乳腺癌總生存時間（overall survival，OS）的性能（C-index：0.676vs0.668）。Marko等[28]的研究表明，在乳腺癌腦轉移患者中，Nomogram生存預測策略優(yōu)于現(xiàn)有的生存預測策略，原因可能是列線圖比傳統(tǒng)的TNM分期系統(tǒng)包含更多的預后變量[29]。Wang等[30]的研究首次使用中國數(shù)據(jù)庫開發(fā)和外部驗證Nomogram圖模型預測非轉移性乳腺癌患者無遠處轉移生存時間（no-distant transfer survival time，DMFS）的能力，結果表明，Nomogram圖預測模型可以提供非轉移性乳腺癌患者5年DMFS的個體預測（C-index為0.75），可以幫助臨床醫(yī)師制訂適當?shù)闹委煼桨负妥罴训谋O(jiān)測計劃。

雖然在乳腺癌腦轉移方面已經有了認識和進展，但需要探索的空間仍非常大；乳腺癌分子亞型、原發(fā)部位等臨床特征可以幫助識別特定轉移部位風險增加的患者；Nomogram圖預測模型在乳腺癌診療領域的優(yōu)勢可以進一步研究與驗證開發(fā)，形成統(tǒng)一的標準和系統(tǒng)，將更有益于乳腺癌的臨床診療，改善患者預后；基于分子亞型的位點特異性轉移的風險評估，在個體化醫(yī)學時代可以發(fā)揮重要作用，有必要在這一領域共同努力取得更大的進展；在以后的診療、檢查或隨訪時，還應考慮原發(fā)部位對腦轉移的影響。但這項研究有一定的局限性，由于分子亞型是基于激素受體狀態(tài)和HER2狀態(tài)，沒有納入其他標志物，如Ki-67，而Ki-67是區(qū)分Luminal A型和Luminal B型的重要指標，這可能導致研究與臨床應用之間存在一些差異。