早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的危險(xiǎn)因素探討

王幫 劉秀香 趙國(guó)英 萬(wàn)彬 馬金帥

[摘要] 目的 探討早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧OP）發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 方法 回顧性分析2019年9月至2020年8月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院NICU收治的260例早產(chǎn)兒（胎齡≤32周或出生體重≤2000 g），記錄早產(chǎn)兒的性別、胎齡、出生體重、吸氧時(shí)間等資料，二分類logistic回歸分析ROP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨訪ROP的轉(zhuǎn)歸情況。結(jié)果 260例早產(chǎn)兒中，根據(jù)眼底篩查結(jié)果分為非ROP組（240例），ROP 組（20例），其中7例需抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療，所有病例經(jīng)隨訪好轉(zhuǎn)，無(wú)失明病例發(fā)生。單因素分析結(jié)果顯示，ROP組在出生體重、胎齡、吸氧時(shí)間、呼吸機(jī)時(shí)間、輸血次數(shù)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓及合并呼吸窘迫綜合征、應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)、感染、支氣管肺發(fā)育不良、貧血方面，與非ROP組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;二分類logistic回歸分析顯示出生胎齡?。∣R=0.879，β=-0.129）、低出生體重（OR=0.996，β=-0.004）是ROP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論 胎齡小、低出生體重是ROP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，抗VEGF藥物治療可取得良好效果。

[關(guān)鍵詞] 早產(chǎn)兒;早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病;危險(xiǎn)因素;轉(zhuǎn)歸

[中圖分類號(hào)] R722.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）11-0079-04

[Abstract] Objective To investigate the risk factors of retinopathy of prematurity （ROP）. Methods A total of 260 cases of premature infants （gestational age≤32 weeks or birth weight≤2000 g） admitted to NICU Affiliated Hospital of Binzhou Medical College from September 2019 to August 2020 are retrospectively analyzed，The data of gender， gestational age，birth weight and oxygen inhalation time of premature infants are recorded.The independent risk factors of ROP are analyzed by binary logistic regression.The outcome of ROP is followed up. Results 260 premature infants are divided into non ROP group （240 cases） and ROP group （20 cases） according to the results of fundus screening，Seven of them are treated with anti vascular endothelial growth factor （VEGF），All cases were improved after follow-up，and no blindness occurred.Univariate analysis showed that there are significant differences between ROP group and non ROP group in birth weight， gestational age，oxygen inhalation time， ventilator time，blood transfusion times，arterial carbon dioxide partial pressure，respiratory distress syndrome，pulmonary surfactant application，infection，bronchopulmonary dysplasia and anemia （P<0.05），Binary logistic regression analysis showed that the gestational age at birth is small（OR=0.879，β=-0.129）， low birth weight（OR=0.996，β=-0.004）is an independent risk factor for ROP（P<0.05）. Conclusion Small gestational age and low birth weight are risk factors for ROP. Anti VEGF drugs can achieve good results.

[Key words] Premature infants;Retinopathy of prematurity;Risk factors;Prognosis

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（retinopathy of prematurity，ROP）是未成熟的視網(wǎng)膜血管在發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)新生血管和纖維增生所致的病變，盡管絕大部分ROP可自行退化，但出生體重越低和出生胎齡越小的早產(chǎn)兒，ROP發(fā)生率越高[1]，導(dǎo)致患兒失明。近年來(lái)，隨著我國(guó)新生兒醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率明顯提高，ROP越來(lái)越引起臨床醫(yī)師重視。濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院自2015年引進(jìn)Retcam Ⅲ視網(wǎng)膜眼底成像系統(tǒng)，專門開展新生兒眼底篩查，是濱州市唯一開展眼底篩查的綜合醫(yī)院，為早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)早產(chǎn)兒眼部疾病、降低致盲率，改善早產(chǎn)兒生活質(zhì)量提供了可靠保障。本研究回顧性分析2019年9月至2020年8月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院NICU收治的260例早產(chǎn)兒（胎齡≤32周或體重≤2000 g）的臨床資料進(jìn)行系統(tǒng)分析，探討ROP發(fā)病的危險(xiǎn)因素與轉(zhuǎn)歸，為進(jìn)一步深入研究提供臨床數(shù)據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。96C5FCB6-CE12-44AB-9D94-AC78CD7D62F7

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月-2020年8月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院NICU收治的260例早產(chǎn)兒（胎齡≤32周或體重≤2000 g）作為研究對(duì)象，其中男128例，女132例，平均胎齡（32.27±2.45）周，平均體重（1605.92±357.81）g。收集研究對(duì)象的性別、出生胎齡、出生體重、吸氧時(shí)間、呼吸機(jī)時(shí)間、輸血次數(shù)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及是否窒息、胚胎移植、感染、呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、呼吸暫停、貧血、應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）、促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）等資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：①入住NICU，出生胎齡≤32周或出生體重≤2000 g的早產(chǎn)兒;②出生后順利存活;③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情危重，早期放棄治療，②監(jiān)護(hù)人拒絕患兒接受眼底檢查。所有患兒接受篩查前均取得監(jiān)護(hù)人知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

眼底篩查方法，首次接受眼底檢查時(shí)間為出生后4～6周或矯正胎齡32周，受檢早產(chǎn)兒檢查前1 h散瞳，經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師在眼底篩查室，利用Retcam Ⅲ視網(wǎng)膜眼底成像系統(tǒng)采集圖像，詳細(xì)記錄各閾值病變分期，根據(jù)病變程度安排隨訪時(shí)間，決定是否需要治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①根據(jù)《早產(chǎn)兒治療用氧及視網(wǎng)膜病變防治指南》為篩查依據(jù)，記錄ROP發(fā)生例數(shù)、病變程度及分期;②分析胎齡、出生體重等與ROP發(fā)生的關(guān)系;③隨訪早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病患兒的轉(zhuǎn)歸情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用二分類logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ROP發(fā)病情況

260 例研究對(duì)象中，根據(jù)眼底篩查結(jié)果分為非ROP組（240例），ROP組（20例），患病組占7.7%。其中1期病變7例，2期病變9例，3期病變4例，有3例合并Plus病變，未發(fā)現(xiàn)4期、5期病例。

2.2 ROP組與非ROP組之間連續(xù)型變量比較結(jié)果

ROP組平均胎齡為（27.91±2.01）周，平均出生體重（995.03±260.51）g，明顯低于非ROP組，平均胎齡（32.61±2.12）周，平均出生體重（1656.80±315.45）g。胎齡小、低出生體重、長(zhǎng)時(shí)間吸氧、呼吸機(jī)時(shí)間、輸血次數(shù)、低二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）是ROP發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。血?dú)夥治鲋凶罡哐醴謮海╬artial pressure of oxygen，PaO2）和乳酸值與ROP發(fā)生之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組之間分類變量比較

窒息、感染、貧血、應(yīng)用PS、RDS、BPD是ROP發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。性別、胚胎移植、呼吸暫停、使用EPO與ROP發(fā)生之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組之間變量比較

對(duì)胎齡、出生體重、吸氧時(shí)間、呼吸機(jī)時(shí)間、血?dú)獾蚉aCO2值、輸血次數(shù)及是否合并窒息、感染、BPD、RDS、貧血、應(yīng)用PS危險(xiǎn)因素，進(jìn)行二分類logistic回歸分析，顯示胎齡小和低出生體重是ROP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表3。

2.5 ROP組患兒轉(zhuǎn)歸

ROP組20例患兒中，接受玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物治療7例（2.7%），需動(dòng)態(tài)觀察13例，所有病例經(jīng)隨訪至矯正胎齡44周，視網(wǎng)膜新生血管均明顯消退或消失，未見致盲病例。

3 討論

目前國(guó)際上公認(rèn)ROP的發(fā)生率可作為衡量新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)之一，ROP發(fā)生率在不同國(guó)家、不同救治中心存在差異。本研究260例研究對(duì)象中發(fā)生ROP 20例，占7.7%，需藥物治療7例，占ROP組的2.7%。比國(guó)內(nèi)學(xué)者劉秋彤等[3]報(bào)道的極低出生體重兒ROP發(fā)生率6.1%低，可能與本研究中部分未成熟兒早期放棄治療，未納入統(tǒng)計(jì)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，胎齡小、低出生體重、長(zhǎng)時(shí)間吸氧、長(zhǎng)時(shí)間呼吸機(jī)輔助通氣、輸血次數(shù)多、血?dú)釶aCO2值低、有窒息，應(yīng)用PS、合并RDS、感染、貧血、BPD是ROP的危險(xiǎn)因素。其中胎齡小和低出生體重是ROP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是目前公認(rèn)引起ROP的根本原因[4]。

本研究的ROP組20例早產(chǎn)兒中，胎齡<28周12例，28～32周7例，34周1例，最小胎齡25.4周，最大胎齡34周，平均胎齡為（27.91±2.01）周，平均出生體重（995.03±260.51）g。非ROP組胎齡<28周2例，28～32周94例，>34周144例，最小胎齡27.4周，最大胎齡37周，平均胎齡為（32.61±2.12）周，與張晶津等[5-6]報(bào)道要特別重視孕周≤28周、體重≤1000 g早產(chǎn)兒篩查結(jié)果一致，本研究曾對(duì)篩查對(duì)象中共42例小于胎齡兒與ROP關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故未在數(shù)據(jù)中列出。

視網(wǎng)膜激光光凝技術(shù)是治療ROP的經(jīng)典方法，然而激光治療是破壞性的，尤其是在ROP 1期病變情況下[7]，因此本研究采用玻璃體腔注射抗VEGF（康柏西普）治療ROP，需接受抗VEGF藥物治療的7例早產(chǎn)兒（占2.7%），平均胎齡為27周，平均體重971.1 g，其余13例ROP經(jīng)動(dòng)態(tài)隨訪眼底，視網(wǎng)膜新生血管均明顯消退或消失，未見致盲病例。證實(shí)胎齡、出生體重越小，視網(wǎng)膜發(fā)育越不成熟，病情越重，與尹雪等[8-10]報(bào)道藥物治療2、3期ROP可獲得良好療效一致。96C5FCB6-CE12-44AB-9D94-AC78CD7D62F7

本研究發(fā)現(xiàn)有多種因素與ROP發(fā)生相關(guān)，早期Ozak等[11]報(bào)道氧療同ROP的發(fā)生有著一定關(guān)系，索南措[12]認(rèn)為ROP的關(guān)鍵因素為胎齡、妊高癥和吸氧。因?yàn)樵绠a(chǎn)兒易合并RDS，出生后需要長(zhǎng)時(shí)間氧療、呼吸機(jī)支持來(lái)維持生命，未發(fā)育成熟的視網(wǎng)膜血管對(duì)氧氣極為敏感，血氧飽和度大，促使視網(wǎng)膜血管收縮，造成視網(wǎng)膜缺氧，誘導(dǎo)產(chǎn)生血管生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致新生血管生成，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變[1，13]。合并窒息、RDS的早產(chǎn)兒，出生后需呼吸機(jī)輔助通氣、吸氧，應(yīng)用PS后易出現(xiàn)動(dòng)脈氧分壓高峰、過(guò)度通氣，合并肺部感染、BPD，均可導(dǎo)致氧療時(shí)間延長(zhǎng)。本研究對(duì)吸氧時(shí)間、呼吸機(jī)時(shí)間、血?dú)夥治鲋械淖罡逷aO2值、最低PaCO2值、乳酸值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，雖然ROP組平均吸氧時(shí)間[（40.52±35.94）d]遠(yuǎn)大于非ROP組[（4.73±9.39）d]，患ROP組平均應(yīng)用呼吸機(jī)時(shí)間[（42.85±24.01）d]遠(yuǎn)大于非ROP組[（8.12±12.19）d]，但進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析后證實(shí)這些因素不是ROP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。且在本研究中，1例胎齡28周早產(chǎn)兒出生后無(wú)需吸氧和輔助通氣，在矯正胎齡38周時(shí)仍診斷為ROP 3期2區(qū)，另1例28+3周早產(chǎn)兒出生后箱式吸氧共39 h，仍患有ROP 2期，提示小胎齡、低出生體重是ROP發(fā)生的基礎(chǔ)，也有個(gè)體差異。另外有研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈血PaCO2過(guò)低，與ROP發(fā)生有關(guān)，在本研究中未得到證實(shí)。

本研究中貧血、輸血次數(shù)是ROP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，早產(chǎn)兒貧血原因眾多，實(shí)驗(yàn)室檢查是早期貧血的重要原因，EPO合成不足、紅細(xì)胞壽命短、營(yíng)養(yǎng)不足等是后期貧血的主要因素。Shohat等[14]首次提出輸血為ROP的危險(xiǎn)因素，后來(lái)眾多學(xué)者也曾得到相同結(jié)論，考慮可能是因?yàn)槌赡耆说难t蛋白對(duì)氧的親和力低于新生兒血紅蛋白，故輸入成年人的血紅蛋白后，其與氧氣更易分離，造成組織內(nèi)氧含量增高[15]，進(jìn)而增加ROP的發(fā)生機(jī)率。但本研究中對(duì)動(dòng)脈血?dú)獾淖罡逷aO2值進(jìn)行分析，并未發(fā)現(xiàn)其與ROP有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能為早產(chǎn)兒最高吸入氧濃度時(shí)并不能得到最高PaO2，而最高PaO2也不一定出現(xiàn)在最高吸入氧濃度時(shí)，且早產(chǎn)兒不同時(shí)期的視網(wǎng)膜血管對(duì)高PaO2敏感性不一定相同，因此本研究不能證明動(dòng)脈血最高PaO2是ROP的危險(xiǎn)因素。

苗彬[16]研究發(fā)現(xiàn)呼吸機(jī)輔助通氣、呼吸暫停是ROP發(fā)生的高危因素，呼吸暫停可引起血氧劇烈波動(dòng)，York等[17～19]發(fā)現(xiàn)血氧濃度的波動(dòng)對(duì)重癥ROP的產(chǎn)生發(fā)揮重要的作用。而隨著枸櫞酸咖啡因的應(yīng)用及監(jiān)護(hù)技術(shù)的進(jìn)步，因呼吸暫停導(dǎo)致早產(chǎn)兒血氧分壓波動(dòng)的情況極大減少，本研究中ROP組呼吸暫停早產(chǎn)兒僅1例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.233）。

綜上所述，胎齡小、低出生體重是ROP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，抗VEGF藥物治療ROP效果良好。因此，對(duì)于胎齡<28周、出生體重<1000 g的早產(chǎn)兒，規(guī)范治療，嚴(yán)格按照早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病防治指南進(jìn)行篩查，對(duì)嚴(yán)重ROP病變患兒及時(shí)治療，可取得良好效果。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?許曉璇，吳雅俊，吳紅云，等.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變研究新進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，41（2）：261-266.

[2]? ?趙彩霞.不同胎齡早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率分析[J].中國(guó)藥物與臨床，2021，7（21）：2344-2366.

[3]? ?劉秋彤，吳艷，宋思捷，等.極低出生體重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的相關(guān)危險(xiǎn)因素及近期轉(zhuǎn)歸[J].眼科新進(jìn)展，2021， 41（8）：745-749.

[4]? ?邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實(shí)用新生兒學(xué)[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2019：1025-1026.

[5]? ?張晶津，郭建，謝茂松，等.重癥早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變得高危因素分析[J].臨床眼科雜志，2016，24（6）：546-549.

[6]? ?陳淑慧，陳敏瑜，張敏，等.極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變臨床分析[J].國(guó)際眼科雜志，2020，20（6）：1068-1070.

[7]? ?彭琴，王俊勇，劉秋平.玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展[J].國(guó)際眼科雜志，2020， 20（11）：1894-1897.

[8]? ?楊茜，黃欣.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的復(fù)發(fā)研究現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].中華眼底病雜志，2019， 35（6）：617-620.

[9]? ?尹雪，楊暉，傅征，等.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變抗VEGF治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析[J].國(guó)際眼科雜志，2020，20（6）：1105-1108.

[10]? 曹賀，羅小玲，李志光，等.激光光凝聯(lián)合玻璃體腔注射低劑量雷珠單抗治療急進(jìn)型后極部ROP的療效[J].國(guó)際眼科雜志，2019，19（11）：1978-1981.

[11]? Ozaki H，Yu AY，Della N，et al.Hypxia inducible factor-1 alpha is incresased in ischemic retina：temporal and spatial correlation with VEGF expression[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，1999，40：182-189.

[12]? 索南措，馬學(xué)仁，李新章，等. 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的相關(guān)影響因素分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（26）：79-83.

[13]? 杜淼，陳婷婷，蘇毅華，等.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變危險(xiǎn)因素研究新進(jìn)展[J].眼科學(xué)報(bào)，2020，35（4）：249-254.96C5FCB6-CE12-44AB-9D94-AC78CD7D62F7

[14]? Shohat M，Reisner SH，Krikler R，et al.Retinopathyofprematurity：Incidence and risk factors[J].Indian Pediatrics，1983，72（3）：999-1003.

[15]? Podraza W. A new approach to neonatal medical management that could transform the prevention of retinopathy of prematurity： Theoretical considerations[J].Med Hypotheses，2020， 137：109541.

[16]? 苗彬.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變高危因素分析[J].醫(yī)藥前沿，2018，8（29）：167.

[17]? York JR，Landers S，Kirby RS，et al.Arterial oxygen fluctuation and retinopathy of prematturity in very low birth weight infants[J].J Perinatol，2004，24：82-87.

[18]? Gaber R，Sorour OA，Sharaf AF，et al.Incidence and risk factors for retinopathy of prematurity in biggest neonatal intensive care unit in itay elbaroud city， behera province， Egypt[J].Clin Ophthalmol，2021 16（8）：3467-3471.

[19]? Austeng D，kallen KB，Hellstrom A，et al.Screening for retinopathy of prematurity in infants born before 27 weeks gestation in Swdeen[J].Arch Ophthalmol，2011，29（6）：2708-2710.

（收稿日期：2021-11-08）96C5FCB6-CE12-44AB-9D94-AC78CD7D62F7