系統(tǒng)免疫指數(shù)、中性粒細胞淋巴細胞比值對川崎病靜脈注射免疫球蛋白敏感性的預測價值

李夢醒 彭韶

[摘要] 目的 探討系統(tǒng)性免疫指數(shù)（SII）、中性粒細胞淋巴細胞比值（NLR）、血小板淋巴細胞比值（PLR）對川崎病（KD）患兒靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）敏感性的預測價值。方法? 回顧性分析2019年9月至2021年7月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的115例首診KD患兒的完整臨床資料，根據(jù)靜脈注射免疫球蛋白敏感性分為IVIg敏感組和IVIg不敏感組，收集KD患兒靜脈注射免疫球蛋白前發(fā)熱天數(shù)、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血沉（ESR）、C-反應蛋白，并計算中性粒細胞計數(shù)×（血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)）（SII）、中性粒細胞淋巴細胞比值、血小板淋巴細胞比值。結果 與IVIg敏感組相比，IVIg不敏感組NLR、C-反應蛋白水平較高，IVIg不敏感組PLT值、淋巴細胞計數(shù)、發(fā)熱天數(shù)水平較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），IVIg不敏感組PLR、SII值較IVIg敏感組低，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。NLR、C-反應蛋白、PLT最佳截留點分別為5.075、80.485 mg/L、347×109/L。經(jīng)多因素logistic回歸分析顯示，NLR、CRP水平升高，PLT水平降低，分別為KD患兒靜脈注射免疫球蛋白敏感性的獨立危險因素。結論 NLR對 KD患兒靜脈注射免疫球蛋白敏感性的預測性能更穩(wěn)定，PLR、SII對KD患兒靜脈注射免疫球蛋白敏感性的預測價值需要進一步探討。

[關鍵詞] 川崎病;系統(tǒng)免疫指數(shù);中性粒細胞淋巴細胞比值;血小板淋巴細胞比值;免疫球蛋白

[中圖分類號] R725.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）11-0069-04

[Abstract] Objective? To explore the predictive values of systemic immune-inflammation index （SII）， neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， and platelet-to-lymphocyte ratio （PLR） in sensitivity to intravenous immunoglobulin in children with Kawasaki disease （KD）. Methods? The complete clinical data of 115 children with KD admitted to the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from September 2019 to July 2021 were retrospectively analyzed. According to the sensitivity to intravenous immunoglobulin， they were divided into the intravenous immunoglobulin sensitive group and the intravenous immunoglobulin non-sensitive group. The number of fever days， white blood cell count， neutrophil count， lymphocyte count， platelet count， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， and C-reactive protein values before intravenous immunoglobulin injection were collected in the intravenous immunoglobulin sensitive group. The SII （neutrophil count×platelet count/lymphocyte count）， NLR， and PLR were calculated. Results Compared with the intravenous immunoglobulin sensitive group， the intravenous immunoglobulin insensitive group had higher levels of NLR and CRP.? The PLT value， lymphocyte count， and number of fever days in the intravenous immunoglobulin insensitive group were lower than those in the intravenous immunoglobulin non-insensitive group， with statistically significant differences （P<0.05）. The PLR and SII values in the intravenous immunoglobulin non-insensitive group were lower than those in the intravenous immunoglobulin sensitive group， without statistically significant differences （P>0.05）. The best cut-off points for NLR， CRP， and PLT values were 5.075， 80.485 mg/L， and 347×109/L， respectively. Multivariate logistic regression analysis indicated that increased level of NLR and CRP and decreased level of PLT were independent risk factors for the sensitivity to intravenous immunoglobulin in children with KD. Conclusion NLR has a more stable predictive performance in the sensitivity to intravenous immunoglobulin in children with KD. The predictive values of PLR and SII in the sensitivity to intravenous immunoglobulin in children with KD need to be further explored.2A8C9683-8A9E-46B4-8DE6-41F3EACD5843

[Key words] Kawasaki disease; Systemic immune-inflammation index; Neutrophil-to-lymphocyte ratio; Platelet-to-lymphocyte ratio; Immunoglobulin

川崎病（Kawasaki disease，KD），又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，是以全身性中、小動脈炎癥病變?yōu)橹饕±硖卣鞯囊环N免疫系統(tǒng)疾病，主要發(fā)生在5歲以下兒童和嬰幼兒。川崎病的心臟后遺癥是造成KD患兒死亡的主要原因[1]。在疾病早期及時應用靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）治療可將冠狀動脈瘤的發(fā)生率從25%降低到4%[2]。但仍有10%～20%的KD患兒在IVIg后仍持續(xù)存在反復發(fā)熱的情況，稱為靜脈注射免疫球蛋白不敏感[3]。大量研究表明，IVIg不敏感KD患兒發(fā)生冠狀動脈損害的風險較IVIg敏感患兒明顯升高[4]。所以早期識別IVIg不敏感KD，并及時調(diào)整治療方案，對改善KD患兒預后十分重要。中性粒細胞、淋巴細胞、血小板是炎癥經(jīng)典指標，但單一的炎癥參數(shù)很容易相互影響。因此，中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）、血小板與淋巴細胞比率（PLR）、血小板計數(shù)×（中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)）（SII）的整合信息更有利評估炎癥和免疫狀態(tài)[5-6]。目前大量研究表明，PLR、NLR、SII在評估癌癥預后與IVIg敏感度及冠狀動脈損傷方面有著更良好的預測性能[7-8]。本文主要通過回顧性分析鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒科115例首診KD患兒的實驗室指標，研究SII、NLR、PLR對KD患兒IVIg不敏感的預測價值，從而進行早期干預，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年9月至2021年7月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的115例首診KD患兒的完整臨床資料，患兒入院前未IVIg。所有研究對象均滿足2004年美國心臟協(xié)會（AHA）制定的KD診斷科學報告[9]中KD的臨床診斷標準。IVIg不敏感川崎病的診斷標準：首次IVIg治療36 h后體溫仍超過38℃或退熱2～7 d后再出現(xiàn)發(fā)熱并伴隨至少一項川崎病主要癥狀特征定義為IVIg不敏感[10]。其中IVIg敏感KD患兒（IVIg敏感組）84例， IVIg不敏感KD患兒（IVIg不敏感組）31例。所有患兒均發(fā)熱10 d內(nèi)接受IVIg。

1.2 方法

收集未靜脈注射免疫球蛋白KD患兒入院次天晨起抽血檢測的白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞計數(shù)（N）、淋巴細胞計數(shù)（L）、血小板計數(shù)（PLT）、血沉 （ESR）、C-反應蛋白結果，并計算SII、NLR、PLR。同時收集KD患兒的性別、年齡、發(fā)熱天數(shù)、病程8周內(nèi)患兒的心臟彩超結果等一般資料。根據(jù)其IVIg敏感性分為IVIg敏感組和IVIg不敏感組，分別進行單因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，篩選出差異有統(tǒng)計學意義的指標，然后進行單因素logistic回歸分析危險因素，并應用ROC曲線評價其預測價值。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗;符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。在對KD患兒IVIg敏感度分析中有顯著差異的實驗室檢查指標行單因素logistic回歸分析，分析IVIg敏感性的影響因素;對單因素logistic回歸分析中P<0.05的指標構建ROC曲線，確定截斷值、ROC曲線下面積（AUC）敏感度、特異度。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般資料比較

共收集115例首診KD患兒的完整臨床資料，84例對IVIg敏感，31例對IVIg不敏感， IVIg敏感組中男51例（60.7%），女33例（39.3%），中位數(shù)月齡28.5個月。IVIg不敏感組男21例（67.7%），女10例（32.3%），中位數(shù)月齡27個月。兩組KD患兒的性別、月齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。與IVIg敏感組KD患兒相比，IVIg不敏感組KD患兒初始靜脈注射免疫球蛋白前發(fā)熱天數(shù)更短，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒臨床資料比較

與IVIg敏感組相比，IVIg不敏感組NLR、C-反應蛋白值均較高，IVIg不敏感組PLT、淋巴細胞計數(shù)、發(fā)熱天數(shù)較IVIg敏感組低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）; 診斷KD前白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、ESR、SII、PLR組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 影響KD患兒IVIg敏感性的影響因素分析

logistic回歸分析顯示，NLR、C-反應蛋白、PLT的回歸系數(shù)差異有統(tǒng)計學意義，發(fā)熱天數(shù)、淋巴細胞計數(shù)的回歸系數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。NLR、C-反應蛋白、PLT的OR值分別為1.169、1.008、0.996，NLR、C-反應蛋白的OR值大于1，PLT的OR值小于1，說明NLR、C-反應蛋白升高是KD患兒IVIg不敏感的獨立危險因素，PLT水平降低是預測IVIg不敏感的獨立危險因素。見表2～3。

2.4 各臨床指標對KD患兒IVIg敏感性的預測價值

根據(jù)ROC曲線，靜脈注射免疫球蛋白前PLT對IVIg敏感的最佳預測值是347×109/L，曲線下面積為0.679，敏感度為58.3%，特異度為77.4%;NLR對IVIg敏感的最佳預測值為5.075，曲線下面積為0.679，敏感度為51.6%，特異度為84.5%;C-反應蛋白對IVIg敏感的最佳預測值為80.485 mg/L，曲線下面積為0.652，敏感度為67.7%，特異度為58.3%。見表4。2A8C9683-8A9E-46B4-8DE6-41F3EACD5843

3 討論

IVIg敏感性預測是KD研究的熱點，早期識別IVIg不敏感KD患兒并及時給予強化治療可改善KD患兒預后。NLR、PLR、SII作為炎癥和免疫激活的標志物，已被證實在評估癌癥預后與冠狀動脈損傷方面有著良好的預測性能。

本研究結果顯示，當 NLR>5.075、C-反應蛋白>80.485 mg/L、PLT<347×109/L時應警惕IVIg不敏感。SII、PLR組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。作為炎癥和免疫激活的標志物，NLR升高預示著嚴重炎癥反應，與KD早期急性炎癥反應過程中中性粒細胞增多和淋巴細胞減少相符[11]。Ha 等[12]研究表明，IVIg不敏感組的NLR高于IVIg敏感組。靜脈注射免疫球蛋白前急性發(fā)熱期IVIg不敏感組的NLR值為5.49，與本研究結果相符。 Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，NLR和PLR是KD患者IVIg不敏感的獨立危險因素，但敏感度和特異度中等， 預測IVIg敏感性效能欠佳。Kawamura等[14]發(fā)現(xiàn)，NLR≥3.83和PLR≥150×109/L的聯(lián)合檢測對KD患者IVIg敏感性的預測效果較好。本研究結果顯示，IVIg敏感組與IVIg不敏感組PLR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。重癥KD患兒血小板計數(shù)呈下降趨勢[15-16]。本研究結果顯示，IVIg不敏感組的血小板計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)低于IVIg敏感組，但淋巴細胞計數(shù)下調(diào)組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），IVIg不敏感組與IVIg敏感組PLT比較，差異有統(tǒng)計學意義（P>0.05），與Kawamura等[14]研究結果不符。所以在靜脈注射免疫球蛋白前NLR對KD患兒IVIg不敏感的預測能力較PLR更有意義。SII是一種融合淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數(shù)信息的綜合性炎癥指標，較高的SII比NLR和PLR更能反映疾病的炎癥狀態(tài)和免疫平衡[17-19]。Liu等[20]發(fā)現(xiàn)，IVIg不敏感 KD患兒的SII顯著升高，但對于有血小板減少的KD患兒，IVIg不敏感組與IVIg敏感組的SII比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究并未發(fā)現(xiàn)兩組間SII比較有顯著差異。本研究中IVIg不敏感組的血小板計數(shù)低于IVIg敏感組，而IVIg不敏感組的NLR高于IVIg敏感組，SII作為兩者的綜合炎癥指標，相互影響，導致兩組間SII的差異縮小（P>0.05）。因此，NLR對 KD患兒靜脈注射免疫球蛋白敏感性的預測性能較PLR、SII更穩(wěn)定。

綜上所述，當KD患兒NLR>5.075、C-反應蛋白>80.485 mg/L、PLT<347×109/L時應警惕初始劑量IVIg治療可能不敏感。但本研究為單中心研究，KD患兒115例，均是在發(fā)熱10 d內(nèi)接受IVIg（1 g/kg）治療的初治KD患兒，可能選擇偏倚，存在一定的局限性，因此，需要更大規(guī)模的多中心研究建立IVIg敏感性和KD患兒之間關系的預測指標。

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（收稿日期：2021-10-08）2A8C9683-8A9E-46B4-8DE6-41F3EACD5843