陽痛方聯(lián)合塞來昔布治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎濕熱蘊結(jié)型的療效研究①

戴思思，劉 琨，費秀麗，王顯峰

(上海市第六人民醫(yī)院金山分院腎內(nèi)科，上海201599)

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（Acute gouty arthritis，AGA）是臨床常見風(fēng)濕免疫性疾病，主要由嘌呤代謝障礙，尿酸排泄減少所致高尿酸血癥引起，嚴(yán)重影響著患者日常生活與工作[1]。目前臨床上多采用非甾體類抗炎藥治療AGA，短期內(nèi)雖可取得一定的效果，但長期應(yīng)用副作用明顯，疾病轉(zhuǎn)歸不理想，不利于患者生活質(zhì)量改善[2]。中醫(yī)將AGA 歸于“痛風(fēng)”、“痹癥”范疇，認(rèn)為濕熱蘊結(jié)是導(dǎo)致本病的主要病因，治宜清熱利濕[3]。陽痛方為上海市第六人民醫(yī)院金山分院自擬方，主要由黃柏、大黃等諸藥構(gòu)成，具有清熱利濕、消腫止痛之功效。多用于關(guān)節(jié)炎等骨科疾病局部外敷治療。本研究探究陽痛方聯(lián)合塞來昔布對濕熱蘊結(jié)型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2020年9月—2021年7月上海市第六人民醫(yī)院金山分院腎內(nèi)科收治的60 例AGA 患者為研究對象，隨機(jī)分為對照組和治療組，每組30 例。其中對照組男性27例，女性3例，年齡21～67歲，平均年齡（5.23±8.26）歲，病程1 個月～20年，平均病程（4.31±1.11）年；發(fā)病部位：足第一跖趾關(guān)節(jié)9例，足背7 例，膝關(guān)節(jié)3 例，踝關(guān)節(jié)7 例，腕關(guān)節(jié)2 例，其他2 例。治療組男性28例，女性2例，年齡23～66歲，平均年齡（56.33±9.14）歲，病程3 個月～19年，平均病程（4.01±1.07）年；發(fā)病部位：足第一跖趾關(guān)節(jié)11例，足背6例，膝關(guān)節(jié)4 例，踝關(guān)節(jié)5 例，腕關(guān)節(jié)3 例，其他1 例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批（批號：jszxyy202015），患者知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷 參照《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》中AGA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：關(guān)節(jié)滑液或痛風(fēng)石中經(jīng)檢驗明確有尿酸鹽結(jié)晶存在；具備臨床、影像學(xué)及實驗室檢查12 項癥狀中的任6 項：（1）急性單側(cè)關(guān)節(jié)炎發(fā)作；（2）急性發(fā)作＞1 次；（3）病變關(guān)節(jié)皮膚暗紅；（4）單側(cè)關(guān)節(jié)炎發(fā)作累及跗骨關(guān)節(jié)；（5）單側(cè)關(guān)節(jié)炎發(fā)作累及第一跖趾關(guān)節(jié)；（6）第一跖趾關(guān)節(jié)腫痛；（7）X 線平片顯示骨皮質(zhì)下囊腫但未見侵蝕；（8）X 線平片顯示關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹且不對稱；（9）24 h 內(nèi)炎癥反應(yīng)達(dá)至高峰；（10）高尿酸血癥；（11）存在可疑痛風(fēng)石；（12）急性發(fā)作期關(guān)節(jié)滑液培養(yǎng)呈陰性。

1.2.2 中醫(yī)診斷 參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中痛風(fēng)濕熱蘊結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）主癥：關(guān)節(jié)卒然熱痛、紅腫、拒按，觸之灼熱，涼則舒緩；（2）次癥：心煩不安，口渴，發(fā)熱，溲黃；（3）舌脈象：舌紅，苔黃或膩，脈滑數(shù)。主癥+次癥1項，結(jié)合舌脈象確診。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)西醫(yī)與中醫(yī)診斷確診為濕熱蘊結(jié)型AGA；（2）年齡≥18 歲或≤80 歲，有自主決策能力；（3）尚未服用相關(guān)藥物治療，且急性發(fā)作未超過48 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎緩解期或急性發(fā)作且已接受治療；（2）假性痛風(fēng)、蜂窩組織炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、化膿性關(guān)節(jié)炎等；（3）發(fā)病局部皮膚潰損；（4）合并消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重病變；（5）妊娠期、哺乳期或備孕期婦女；（6）對研究已知藥物成分有過敏史；（7）近3 個月內(nèi)曾參加其他臨床試驗；（8）存在視聽或溝通障礙，無法配合研究完成。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 口服塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140072），初始劑量200 mg/次，2 次/d，連服3 d 后改為200 mg/次，1 次/d，續(xù)服4 d，共服用7 d。

1.4.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合本科自制“陽痛方”外敷，依據(jù)病變關(guān)節(jié)大小，取適量藥膏平攤于無菌紗布，后將帶藥紗布包扎于病變關(guān)節(jié)4～6 h，每日1次，連續(xù)敷用7 d。

1.5 指標(biāo)的測定

1.5.1 關(guān)節(jié)疼痛評分 采用視覺模擬評分法（VAS）[6]對兩組患者治療前、治療3 d 后、治療7 d 后關(guān)節(jié)疼痛進(jìn)行評分，分值范圍0～10 分，0 分表示自覺無疼痛，10分表示難以忍受的疼痛。于治療前、治療3 d 后、治療7 d 后，患者在醫(yī)師指導(dǎo)下，根據(jù)自身疼痛情況在刻度尺上進(jìn)行對應(yīng)標(biāo)記，分值越高疼痛越明顯。

1.5.2 疾病相關(guān)因子的測定 治療前與治療7 d 后分別抽取兩組患者外周靜脈血3 mL，3000 r/min 離心10 min，分離血清，日立7600 型全自動生化分析儀，以電化學(xué)發(fā)光法檢測血尿酸（UA）水平，魏氏檢測法檢測血沉（ESR），免疫透射比濁法檢測血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。

1.5.3 血清炎癥介質(zhì)水平的測定 治療前與治療7 d后分別抽取兩組患者外周靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min，分離血清，美國貝克曼庫爾特BIO-550 型酶標(biāo)儀，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。

1.5.4 不良反應(yīng)情況 在治療前與治療結(jié)束后，檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、心電圖、肝腎功能，且在治療期間監(jiān)測各項生命體征（血壓、體溫、脈搏、呼吸等）。記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況與等級，其中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需中止試驗為3 級，中度不良反應(yīng)，處理后可繼續(xù)試驗為2 級，輕微不良反應(yīng)，但無需處理為1級，無任何不良反應(yīng)判定為0級。

1.5.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）中醫(yī)療效：證候相關(guān)癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥95%為臨床痊愈；證候相關(guān)癥狀、體征顯著改善，證候積分減少≥70%為顯效；證候相關(guān)癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效；總有效率=臨床痊愈率+顯效率+有效率。（2）西醫(yī)療效：主要癥狀、體征改善率≥75%，實驗室指標(biāo)接近正常為顯效；主要癥狀、體征改善率≥50%，實驗室指標(biāo)有所改善為進(jìn)步；主要癥狀、體征改善率≥30%，實驗室指標(biāo)改善或無改善為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效；總有效率=顯效率+進(jìn)步率+有效率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者關(guān)節(jié)疼痛評分比較與對照組比較，治療組VAS 評分降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組VAS評分對比（±s，分）

表1 兩組VAS評分對比（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

組別對照組治療組例數(shù)3030治療前7.02±2.016.77±1.85治療3 d后4.98±1.26a 2.74±1.11ab治療7 d后2.76±0.95a 1.63±0.74ab

2.2 兩組患者血清指標(biāo)比較與對照組比較，治療組血清UA、ESR、CRP水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血UA、ESR、CRP水平對比（±s）

表2 兩組血UA、ESR、CRP水平對比（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

組別對照組治療組例數(shù)3030 UA（μmol/L）治療前453.33±68.29468.81±71.45治療7 d后393.63±43.21a 357.83±34.86ab ESR（mm/h）治療前37.76±8.4535.17±9.01治療7 d后25.25±5.14a 18.42±4.17ab CRP（mg/L）治療前16.02±4.5814.98±5.07治療7 d后10.05±2.02a 5.68±1.14ab

2.3 兩組患者血清炎癥介質(zhì)水平比較與對照組比較，治療組血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平對比（±s）

表3 兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平對比（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

組別對照組治療組例數(shù)3030 TNF-α（ng/mL）治療前152.56±34.59156.93±32.18治療7 d后121.51±18.46a 105.33±11.05ab IL-1β（pg/mL）治療前55.94±7.4157.52±6.58治療7 d后31.36±6.33a 26.99±4.02ab IL-6（ng/L）治療前59.54±6.7156.09±7.02治療7 d后38.65±5.04a 32.99±3.29ab

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較兩組均未見肝腎功能障礙、血尿糞常規(guī)異常或心電圖異常，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比/例（%）

2.5 兩組患者中醫(yī)療效比較治療組中醫(yī)證候總有效率（96.67%）較對照組（70.0%）高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組中醫(yī)療效對比/例（%）

2.6 兩組患者西醫(yī)療效比較治療組西醫(yī)總有效率（93.33%）較對照組（73.33%）高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組西醫(yī)療效對比/例（%）

3 討論

隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，臨床越來越重視中藥外敷在關(guān)節(jié)病變治療中的應(yīng)用價值，中西醫(yī)結(jié)合亦逐漸成為治療AGA 的發(fā)展趨勢與研究方向[8]。本研究在塞來昔布基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥陽痛方外敷治療AGA，結(jié)果顯示，治療組中醫(yī)療效、西醫(yī)療效、VAS 評分及血UA、ESR、CRP水平在治療后均優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示上述中西醫(yī)結(jié)合方案治療AGA 效果顯著，有利于緩解病變關(guān)節(jié)疼痛，下調(diào)UA、ESR、CRP 表達(dá)。同時，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，表明陽痛方安全，不會對患者健康與治療進(jìn)展造成不利影響。中醫(yī)將AGA 歸于“痛風(fēng)”、“痹癥”等范疇，且針對病因病機(jī)古籍多有記載，如《萬病回春》記載：“一切痛風(fēng)，肢節(jié)痛者，痛屬火，腫屬濕……”，《儒門親事》亦云：“痹病以濕熱為源……”，《格致余論》提出：“彼痛風(fēng)者，大率因血受熱，已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地……所以作痛，夜則痛甚，行于陰也”，上述均提示“濕”、“熱”是導(dǎo)致AGA 發(fā)作的根源，且貫穿疾病發(fā)生與發(fā)展始終?，F(xiàn)代中醫(yī)總結(jié)，本病急性發(fā)作期以紅、腫、熱、痛為典型特征，究其原因在于濕熱之邪痹阻脈絡(luò)，濕則致腫，熱則致痛，故AGA 發(fā)作期以濕熱蘊結(jié)證最為常見，治宜清熱利濕[9-10]。

本研究自擬陽痛方，方中黃柏具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效，主治濕熱下注所致腫痛之癥；大黃清熱瀉火；姜黃內(nèi)行血氣，外散濕邪，具有通經(jīng)止痛之功效；白芨消腫生??；白芷具有消腫、燥濕之功效；天花粉清熱瀉火、消腫；赤芍清熱涼血，活血祛瘀；青黛涼血瀉火、清熱解毒；由甘草調(diào)和諸藥；全方有清熱燥濕、通經(jīng)止痛之功效。此外，現(xiàn)代藥理研究顯示，黃柏、大黃等諸藥材具有抗炎、鎮(zhèn)痛功效，對緩解關(guān)節(jié)紅腫、疼痛，改善關(guān)節(jié)功能有益[11-13]。此外，塞來昔布在AGA 治療中發(fā)揮著重要作用，本品作為非甾體抗炎藥，對環(huán)氧合酶-2 具有高選擇性抑制作用，進(jìn)而有效阻止前列腺素生成，具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎作用。隨著臨床對AGA 發(fā)病機(jī)制研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)是痛風(fēng)發(fā)病的關(guān)鍵因素，參與疾病發(fā)生全過程，甚至占據(jù)主導(dǎo)地位[14-16]。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-1β、IL-6 是AGA 急性發(fā)作期的關(guān)鍵致炎因子，此類因子通過促進(jìn)組織細(xì)胞增生，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而致使結(jié)締組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)損害并發(fā)生崩解，膠原酶活性隨之激活，使細(xì)胞膠原纖維斷裂，導(dǎo)致AGA 發(fā)作[17]。TNF-α 是介導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)與特異性免疫應(yīng)答的重要介質(zhì)，在關(guān)節(jié)類疾病炎癥過程發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，研究指出，中性粒細(xì)胞吞噬活性增強(qiáng)與TNF-α 密切相關(guān)，且可增強(qiáng)IL-1β、IL-6 等炎癥因子合成與釋放，誘導(dǎo)其向炎癥部位浸潤，進(jìn)而損害關(guān)節(jié)軟骨與骨質(zhì)，造成關(guān)節(jié)疼痛與障礙，加重痛風(fēng)病情[18]。而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行拮抗TNF-α 治療后，免疫炎癥級聯(lián)反應(yīng)能夠被有效切斷，使后續(xù)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生得到快速遏制，進(jìn)而緩解臨床癥狀，進(jìn)一步證實TNF-α 在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中的重要作用與關(guān)鍵地位[19]。本結(jié)果顯示，兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平在治療后均有下降，且治療組低于對照組（P＜0.05），提示陽痛方外敷輔助塞來昔布治療AGA 有利于下調(diào)血清炎癥介質(zhì)表達(dá)，進(jìn)一步從炎癥角度證實陽痛方經(jīng)TNF-α炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)制治療AGA的臨床價值，為陽痛方治療AGA 有效性與可行性提供更多臨床證據(jù)支持，使更多AGA患者獲益。

綜上，陽痛方外敷治療AGA 濕熱蘊結(jié)證效果顯著、安全性高，有利于緩解患者關(guān)節(jié)疼痛，且療效與下調(diào)TNF-α 炎癥介質(zhì)表達(dá)有關(guān)。但研究觀察隨訪時間較短，且尚未開展多中心、大樣本量前瞻性隨機(jī)對照研究，結(jié)果可能存在偏倚，此為本研究不足，后期仍需進(jìn)行多中心大樣本量研究，同時應(yīng)延長隨訪時間，對疾病復(fù)發(fā)作進(jìn)一步探究，以期為陽痛方治療AGA提供更為全面的證據(jù)支持。