腫瘤臨床試驗中泳道圖的SAS實現(xiàn)

穆懷倫

「摘要」在I/II期的腫瘤臨床試驗中，出于安全性，有效性的考慮，受試者的服藥劑量會在試驗中變化。為更直觀的展示劑量變化對于藥物的影響，在統(tǒng)計圖表中繪制劑量變化圖形顯得至關重要。本文將演示如何使用PROC SGPLOT過程HIGHLOW語句，在腫瘤項目泳道圖中增加劑量變更的信息。展現(xiàn)HIGHLOW語句與常規(guī)泳道圖做法的優(yōu)勢。增加劑量變更的泳道圖，可以為研究人員提供更多的信息，以便對研究人員了解不同劑量對受試者的影響提供信息，同時可以為選出合適的服藥劑量作參考。

「關鍵詞」SAS;泳道圖;臨床試驗;腫瘤

一、引言

近年來，隨著國內(nèi)腫瘤項目臨床試驗日漸增多。為了高效的開展臨床試驗，更多的適應性設計被廣泛應用到腫瘤I/II期臨床項目中。加之出于對受試者的安全性及有效性考慮。同一受試者在試驗中，出現(xiàn)試驗藥物劑量調(diào)整的情況普遍存在。如何將劑量調(diào)整的信息與原有圖表相結合，更清晰明了的展示結果，顯得至關重要。

對于一般腫瘤項目中的泳道圖，瀑布圖，生存分析圖等，其目的是從不同角度展現(xiàn)受試者的腫瘤信息。在繪制此類圖表時，過程不近相同。但泳道圖的繪制過程相較于其它圖形更為復雜。泳道圖一般包含：藥物暴露時間，腫瘤評估時間，腫瘤評估信息，研究藥物暴露后的持續(xù)反應等信息。其可以很好的展示個體的趨勢。然而這些信息需要用不同的符號/顏色組合顯示。它在繪制中打破了常規(guī)的繪圖的方式，需要在一個圖中，繪制多個不同圖形，已達到最終的目的。在原有的泳道圖中加上劑量變化信息，將使得制圖過程更加復雜。

PROC SGPLOT過程是SAS 中的重要繪圖語句之一，其簡潔，方便的語句被更多的人所青睞。隨著SAS版本的不斷更新，其增加了更多的編程選項與編程，可以更好的繪制復雜的圖形以及圖形中細節(jié)的修訂。PROC SGPLOT過程原理是創(chuàng)建各種各樣的圖，再并將圖疊加在一起以生成包含不同類型的圖。本文將通過實例，展示如何使用PROC SGPLOT過程HIGHLOW語句實現(xiàn)包含劑量變化信息的泳道圖。

二、原理與方法

1.泳道圖介紹

在腫瘤學研究中，可以使用類似泳道的條形圖直觀地模擬受試者的時間-事件（Time-to-Event）數(shù)據(jù)。

研究人員可以通過泳道圖快速檢查任何感興趣的受試者的腫瘤信息，并比較不同治療組的反應趨勢，以及劑量變化對結果的影響。

2. 編碼思路

泳道圖的繪制方法眾多，隨著近年來SAS版本不斷的更新升級，PROC SGPLOT模塊被廣泛應用。使用PROC SGPLOT模塊繪制泳道圖的常規(guī)思路，一般為使用HBARPARM先繪制底層柱狀圖，再使用SCATTER語句繪制圖中相應的標識圖。

若想通過常規(guī)方法，我們是否可以將劑量變更的信息增加到圖中呢？實際上我們也可以應用HBARPARM和SCATTER的方法展現(xiàn)劑量變更的信息于圖中，但圖例中卻無法呈現(xiàn)對應的劑量顏色。這導致了，雖然我們可以呈現(xiàn)信息，但繪制的圖形，卻不嚴謹?shù)膯栴}。究其根本是HBARPARM語句所繪制的條形圖，只能規(guī)定條形圖的末尾參數(shù)，并不能分段繪制。繪制出的劑量變化信息，只能疊加呈現(xiàn)。疊加出來的顏色將與實際賦值的顏色不一致。使得圖例不能很好的實現(xiàn)劑量變更的內(nèi)容。

PROC SGPLOT模塊中HIGHLOW語句可以很好的解決這個問題，相較于HBARPARM只能在Y軸中設置一個參數(shù)，HIGHLOW語句可以設置條形圖的開始位置與結束位置兩個參數(shù)。我們可以將受試者不同劑量的服藥時間信息，按劑量組分別繪制條形圖后疊加。從而達到按不同服藥劑量及服藥天數(shù)繪制條形圖。繼而使用HIGHLOW和SCATTER語句的組合，繪制包含多個與腫瘤反應相關信息的泳道圖。在下面的小節(jié)中，我們將詳細介紹輸入數(shù)據(jù)集，然后描述如何將圖的構造分為三個階段繪制：基本階段、自定義階段，并對每個步驟中使用的語句進行解釋。

3. 輸入數(shù)據(jù)集結構

在SAS繪圖中，輸入的數(shù)據(jù)集結構，直接影響作圖的質(zhì)量與速度。我們需要將涉及的全部數(shù)據(jù)點，以合適的方式呈現(xiàn)出來。對此我們需要對圖1進行拆分，分析圖1是如何構成的：

1） 反應服藥信息的bar 圖

2） 反應腫瘤評估的scatter圖

3） 反應結束研究原因的scatter圖

因此我們需要在數(shù)據(jù)集中體現(xiàn)的數(shù)據(jù)點為：

SUBJID：受試者識別號;

TRT01A：實際服藥劑量;

TRTSDT：首次服藥天數(shù);

TRTEDT：末次服藥天數(shù);

CRDY：腫瘤評估首次被評為CR（Complete Response）的天數(shù);

PRDY：腫瘤評估首次被評為PR（Partial Response）的天數(shù);

SDDY：腫瘤評估首次被評為SD（Stable Disease）的天數(shù);

PDDY：因受試者疾病進展退出的天數(shù);

DDDY：因受試者死亡退出的天數(shù);

ONGOING：是否持續(xù);

POS：Y軸標簽參數(shù);

之前提到，我們需將每個人的不同劑量信息分別繪制后想疊加。故我們的輸入數(shù)據(jù)集，應為每個受試者，每個服藥劑量一條記錄的訪視所呈現(xiàn)。對于腫瘤評估信息和結束研究原因的信息，我們只需在該受試者對應的記錄中呈現(xiàn)即可。這里需要說明的是結束研究原因。由于該信息可能與末次服藥信息想一致，為了美觀起見，我們可以將該信息的天數(shù)增加1-2天，使得結束研究原因信息與原條形圖相分離。

創(chuàng)建數(shù)據(jù)集：

data swimmer;

input SUBJID $ TRT01A $ TRTSDT TRTEDT CRDY PRDY SDDY PDDY DDDY ONGOING POS;

datalines;

001 560QD ?1 ? 403 . 231 . . . . -10

002 560QD ?1 ? 675 . 300 . . . . -10

003 240BID 1 90 . . . . . . -10

003 360BID 91 ?220 . 150 . . . . .

004 360BID 1 ?55 . . 40 .55 . -10

005 360BID 1 ?391 . . 60 391 . . -10

006 360BID 1 ? 114 . 56 . . . ?116 -10

007 240BID 1 ? 589 . . . . . . -10

007 360BID 589 617 590 . . . . . . .

;

run;

基本階段：

PROC SGPLOT過程可以將圖疊加在一起以生成許多不同類型的圖，疊加圖的前提條件是各圖的分組只能有一種。所以選好分組條件很關鍵，在泳道圖的繪制過程中，條形圖是泳道圖的基礎圖，在繪制條形圖時我們選用TRT01A（實際服藥劑量）變量作為分組變量，該分組變量也是泳道圖中的唯一分組變量。我們首先畫出泳道圖的基礎圖。其展現(xiàn)了關于受試者的三個信息點：

1）服藥時間（以條形圖長度表示）。

2）接受研究藥物的受試者數(shù)量（以條形條數(shù)表示）。

3）服藥劑量信息（用顏色條表示）

對應代碼：

procsgplotdata=swimmer nocycleattrs;

highlowy=subjidlow=TRTSDT high=TRTEDT / type=bar group=trt01a;

yaxisreverse;

run;

HIGHLOW：

創(chuàng)建表示高值和低值的浮動垂直或水平線條或條的顯示。分別用Y，LOW，HIGH，TYPE，GROUP 規(guī)定Y軸變量，起始值，終止值，條形圖類型，分組信息。

根據(jù)數(shù)據(jù)集中的信息，SAS在后臺將根據(jù)TRT01A分組信息，分別繪制每條記錄的條形圖，并將其疊加呈現(xiàn)。

自定義階段

我們已經(jīng)通過基礎圖繪制了受試者的服藥信息，但顯然圖中缺乏泳道圖的主要信息點：腫瘤評估信息，以及受試者研究結束原因。這些信息需要通過繪制不同類型的散點圖，與基礎圖相結合來呈現(xiàn)。將不同的信息以不同的顏色，形狀繪制散點圖，并將繪制好的散點圖與條形圖相疊加。通過SCATTER語句已將腫瘤評估信息，以及受試者研究結束原因以散點圖的形式所呈現(xiàn)。不同顏色及圖形代表不同的信息。

其展現(xiàn)了關于受試者的六個信息點：

1）若受試者最佳腫瘤評估為CR，對應的日期。

2）若受試者最佳腫瘤評估為PR，對應的日期。

3）若受試者最佳腫瘤評估為SD，對應的日期。

4）若受試者由于PD（疾病進展）退出試驗。

5）若受試者由于死亡退出試驗。

6）若受試者仍在試驗中。

對應代碼：

procsgplotdata=swimmer nocycleattrs;

……

scattery=subjidx=CRDY / markerattrs=（symbol=starfilledsize=20pt color=orange）;

……

run;

SCATTER：

SCATTER創(chuàng)建散點圖。其分別用Y，X參數(shù)規(guī)定Y軸變量，X軸變量，決定繪制散點的位置。由于HIGHLOW語句我們已經(jīng)使用了TRT01A（實際服藥劑量）變量作為分組變量。故在繪制散點圖時我們不能使用分組變量繪圖。我們需將使用散點圖的信息，分別繪制散點圖，如例子中呈現(xiàn)的那樣，6個信息點我們使用了6個scatter語句。在SCATTER中使用markerattrs選項定義symbol，color， size語句來定義散點的形狀，顏色，大小信息。

本例中最后一個SCATTER語句，是為了展現(xiàn)SCATTER語句的另一用途。即我們可以使用SCATTER語句，將想要呈現(xiàn)的文體信息放于圖中規(guī)定位置。上圖以subjid為例，通過定義Y，X參數(shù)，規(guī)定subjid信息呈現(xiàn)的位置，并使用markerchar定義想要在圖中呈現(xiàn)的變量，用markercharattrs對呈現(xiàn)信息樣式進行編輯。

三、總結

通過演示我們使用PROC SGPLOT語句中HIGHLOW與SCATTER語句繪制了泳道圖。我們的編程思路同常規(guī)泳道圖做法相一致，但數(shù)據(jù)集結構與語句與常規(guī)做法稍有不同。使用HIGHLOW語句繪圖相比HBARPARM繪圖更加的靈活，他可以自由定義條形圖的位置。同時HIGHLOW語句可以更好的與SCATTER，SERIES，NEEDLE等圖相兼容。這使得我們可以根據(jù)試驗的需求，在原有的泳道圖上增加更多的信息，如腫瘤評估CR，PR的持續(xù)時間，腫瘤類型等信息。

由包含劑量變化信息的泳道圖，我們可以從圖中清晰的看到，不同受試者的劑量變化信息，也能看到對于劑量變化導致的療效，安全性的結果。使得在研究腫瘤項目時，研究人員可以更好的分析劑量變化對于試驗的影響，從而為尋找合適劑量提供了更多的幫助。

對于在臨床試驗中的圖，增加一個信息點，可能會導致數(shù)據(jù)集結構發(fā)生很大變化。但在I/II期臨床試驗中，研究人員在探索藥物信息時，往往需要跟多的信息作為參考。以圖的形式可以更直觀的展現(xiàn)出這些信息，從而幫助研究人員更好的做決策。所以在選擇繪圖語言時，我們應該選擇更靈活，更兼容，更全面的語句繪制圖形。這樣不僅可以更多的展現(xiàn)出所需要的信息，而且在試驗進行中也可以更方便的增加新的信息。

四、結論

隨著SAS的版本不斷更新，越來越多的強大繪圖工具被引入。

本文通過演示，只需更改幾個簡單的PROC SGPLOT語句，可以使得在繪制泳道圖時，增加劑量變化信息。使得泳道圖的繪制更加靈活。在I/II期的腫瘤臨床試驗中，可以為研究者提供更多的安全性，有效性信息。

參考文獻

[1] Stacey D. Phillips， Inventiv Health Clinical， Princeton， NJ. “Swimmer Plot： Tell a Graphical Story of Your Time to Response Data Using PROC SGPLOT”

[2] SAS? 9.4 ODS Graphics Procedures Guide

[3] SAS? 9.4 Graph Template Language User’s Guide

[4] SAS? 9.4 Graph Template Language Reference