不同水平程序性細胞死亡因子5對重癥流行性感冒患者病情的影響

李明，蘇維，馬士恒，王濤

(1.河北大學附屬醫(yī)院感染疾病科，河北 保定 071000；2.河北大學附屬醫(yī)院檢驗科，河北 保定 071000；3.河北大學附屬醫(yī)院結(jié)核科，河北 保定 071000)

流行性感冒(簡稱流感)是由流感病毒引起的一種臨床常見急性呼吸道傳染病，具有傳染性強、病毒變異率高等特點，部分患者病情進展迅速，可發(fā)展為肺炎、呼吸衰竭、多臟器功能衰竭等嚴重并發(fā)癥，影響患者的生命安全[1]，給社會帶來嚴重的疾病負擔[2]。程序性細胞死亡分子5(programmed cell death 5，PDCD5)是凋亡正調(diào)控基因的一種，存在于人體50多種組織細胞中，參與調(diào)控細胞凋亡過程，關(guān)于流感患者PDCD5水平及其與流感嚴重程度的報道較少。本研究旨在探討流感患者PDCD5水平與并發(fā)癥的關(guān)系以及對重癥患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批(HDFY-LL-2020-068)。選擇2020年6月至12月在河北大學附屬醫(yī)院就診的流感患者104例作為研究對象。納入標準：(1)綜合流行病學史、臨床表現(xiàn)和流感病毒核酸檢測，符合流感的診斷標準和病情嚴重程度分級標準[3]；(2)年齡18歲以上；(3)患者無惡性腫瘤、妊娠、糖尿病及自身免疫性疾??；(4)患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并惡性腫瘤、妊娠、糖尿病及嚴重肝腎功能障礙者；(2)精神疾病或認知障礙，不能正確理解研究內(nèi)容者；(3)已納入其他臨床研究者。根據(jù)外周血PDCD5水平(應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測研究對象空腹肘靜脈血)是否高于10 μg/L分為HP組(PDCD5>10 μg/L，n=38)和LP組(PDCD5≤10 μg/L，n=66)，2組在性別、年齡、BMI、基礎(chǔ)疾病等基線資料方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組基線資料比較

1.2 研究方法

收集研究對象臨床資料，包括入院時體溫、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)和流感分型。研究對象均抽取外周血，檢測外周血白細胞以及淋巴細胞亞群，肌酐(creatinine, Crea)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、MMP9、PCT、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)等實驗室檢查結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理。計量資料用均數(shù)±標準差表示，t檢驗進行單因素分析,計數(shù)資料用卡方檢驗進行單因素分析，用多因素Logistic回歸分析重癥流感患者的獨立危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同水平PDCD5患者發(fā)生臨床并發(fā)癥比較

HP組并發(fā)呼吸衰竭、心肌炎、MODS的發(fā)生率均高于LP組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同PDCD5水平患者臨床并發(fā)癥情況

2.2 重癥流感患者的相關(guān)因素分析

104例流感患者中輕癥患者61例，設(shè)為輕癥組，重癥組43例。單因素分析發(fā)現(xiàn)，2組在BMI、吸煙史、COPD、PCT、MMP9、PaO2/FiO2、淋巴細胞數(shù)、CD4+T細胞、CD8+T細胞以及PDCD5差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 重癥患者單因素分析

2.3 重癥流感患者的多因素Logistic回歸分析

上述單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的因素納入多元Logistic回歸分析，表4為各變量賦值情況。結(jié)果表明,淋巴細胞計數(shù)、CD4+T細胞、PCT以及PDCD5>10 μg/L是重癥流感的獨立危險因素(P<0.05)，見表5。

表4 多元Logistic回歸分析變量賦值

表5 重癥流感患者的多因素Logistic回歸分析

3 討論

流感是一種能夠造成全球范圍大流行的傳染病，嚴重威脅社會穩(wěn)定和公共衛(wèi)生安全，給社會造成嚴重的疾病負擔，北京市基于流感樣病例(influenza like illness, ILI)和住院嚴重急性呼吸道感染病例(severe acute respiratory infection, SARI)監(jiān)測的研究提示：2017年至2018年北京市流感感染人數(shù)約為227.1萬人，總感染率為10.5%，有癥狀發(fā)病率為6.9%[4]。受宿主的年齡、免疫功能以及抗病毒應(yīng)用時機等多種因素影響，患者常并發(fā)肺炎、心肌炎以及腦病等并發(fā)癥，發(fā)展為重癥流感，防治流感對公共衛(wèi)生健康具有重要意義。目前新型冠狀病毒疫情仍在全球范圍大流行，使流感的防疫形勢更加復(fù)雜。對重癥流感仍需臨床重點關(guān)注，盡快控制病情。

免疫應(yīng)答在流感病毒感染的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，同時機體免疫狀態(tài)也影響疾病的轉(zhuǎn)歸[5-6]。外周血白細胞計數(shù)和分類的變化是觀察患者免疫狀態(tài)及炎癥反應(yīng)的重要標志。多項研究均顯示，流感患者特別是重癥流感患者更易出現(xiàn)外周血白細胞及淋巴細胞減少[7-9]，淋巴細胞計數(shù)降低是重癥甲型流感早期出現(xiàn)且可靠的改變[10]。本研究比較了普通型流感與重癥流感患者外周血白細胞及淋巴細胞水平，也得出相似結(jié)果。吉茂禮等[11]研究顯示，甲型流感患者中性粒細胞百分比升高能反映甲型流感患者病情惡化，該研究中甲型流感肺炎患者的中性粒細胞比例較普通甲流患者升高，而白細胞總數(shù)絕對值下降。外周血淋巴細胞計數(shù)持續(xù)降低可能反映了機體對病毒的清除能力受到抑制及失控的炎癥反應(yīng)[12]，淋巴細胞絕對值及比例與肺炎嚴重度指數(shù)呈負相關(guān)[13]，本研究中重癥流感患者淋巴細胞計數(shù)較普通流感患者明顯下降，進一步多因素分析顯示，淋巴細胞計數(shù)和CD4+T細胞計數(shù)是重癥患者獨立危險因素，提示CD4+T淋巴細胞計數(shù)降低的患者發(fā)展為重癥的風險更高，說明CD4+T細胞計數(shù)是重癥流感患者生存時間的保護因素，與既往[14]報道一致。

PDCD5是一種促凋亡因子，在人體各組織中廣泛存在，可通過Fas、Bcl-2、賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶5、TP53蛋白家族等信號通路參與調(diào)節(jié)細胞凋亡，促進調(diào)節(jié)性T細胞功能，參與程序性細胞死亡、細胞周期及免疫調(diào)節(jié)[15-16]。本研究中，高PDCD5水平組呼吸衰竭、心肌炎以及MODS等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于低PDCD5水平組，多因素分析發(fā)現(xiàn)淋巴細胞、CD4+T細胞、PCT和PDCD5水平與流感患者病情相關(guān)，推測流感病毒可能通過激活PDCD5途徑誘導淋巴細胞凋亡從而加重病情。流感病毒可能通過激活Fas系統(tǒng)、轉(zhuǎn)化生長因子β、Caspase-8等多種途徑誘導細胞凋亡，細胞凋亡是導致免疫麻痹和多臟器功能衰竭的重要原因，由Caspase-8活化后的Capase-3與PDCD5結(jié)合，半衰期得到延長，其降解細胞結(jié)構(gòu)和蛋白的功能進一步加強[17]。本項目組既往研究[18]也發(fā)現(xiàn)流感患者PDCD5水平與淋巴細胞凋亡率和病情嚴重程度呈正相關(guān)，支持上述觀點。

綜上所述，淋巴細胞特別是CD4+T細胞以及PDCD5、PCT是流感患者發(fā)展為重癥的影響因素，流感患者的診療過程中應(yīng)予以重視。本研究仍有不足之處，對項目中的各項指標未進行動態(tài)監(jiān)測并掌握其發(fā)展規(guī)律；本研究僅對2020年流感患者進行研究，由于流感病毒的高變異性，不同流行季節(jié)的不同年齡人群中重癥患者的影響因素尚需進一步探討。