沙庫巴曲纈沙坦鈉在急性心肌梗死患者中的療效和安全性

劉房春 何東旭 張健

泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院心內(nèi)科（天津 300457）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是嚴(yán)重威脅人類生命健康的心血管疾病，目前最有效的治療方式是急診冠狀動(dòng)脈介入治療（percu?taneous coronary intervention，PCI）。大約17.5%的AMI患者PCI術(shù)后發(fā)展為心力衰竭［1］，一旦發(fā)展為心力衰竭［2］，死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加1.5倍。沙庫巴曲纈沙坦鈉可同時(shí)抑制內(nèi)啡肽酶和腎素-血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)的激活，改善心衰患者預(yù)后。PARADIGM?HF和PIONEER?HF 研究證實(shí)在慢性穩(wěn)定心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)降低及急性失代償心衰患者中沙庫巴曲纈沙坦鈉改善預(yù)后優(yōu)于依那普利［3-4］。然而，急性心肌梗死患者早期使用沙庫巴曲纈沙坦鈉是否能抑制心室重構(gòu)、延緩心衰發(fā)生及改善臨床預(yù)后尚未被證實(shí)。本研究比較沙庫巴曲纈沙坦鈉與傳統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（雷米普利）在接受急診PCI 治療AMI 患者中一級(jí)預(yù)防的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年1?12月在泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院住院接受急診冠狀動(dòng)脈介入治療的急性心肌梗死患者348 例，其中男279 例，女69 例，年齡29～75 歲，平均（58.06 ± 11.01）歲。根據(jù)術(shù)后是否口服沙庫巴曲纈沙坦鈉分為觀察組（165例）和對(duì)照組（183 例）。急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照急性心肌梗死的第四次定義［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心力衰竭及心肌梗死病史患者；既往冠脈支架及冠脈搭橋手術(shù)史患者；合并心臟瓣膜病、先天性心臟病、感染性疾病、風(fēng)濕免疫疾病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)以及臨床資料不全患者。本研究已通過本院倫理委員會(huì)審批。觀察組糖尿病患者比例高于對(duì)照組（37.6%vs.22.4%，P=0.002），其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups 例（%）

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療（抑制血小板聚集、他汀、硝酸酯類等藥物），入院后24 h內(nèi)，觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（規(guī)格50 mg，Novartis Pharma Stein AG，國藥準(zhǔn)字：J20190001），初次服用劑量25 ～ 50 mg/次，2 次/d，逐漸增加至最大耐受劑量100～200 mg/次，2 次/d。入院后24 h 內(nèi)，對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予雷米普利（規(guī)格5 mg，昆山龍燈瑞迪制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20030723），2.5～5 mg/次口服，根據(jù)患者血壓情況逐漸增加至5 ～ 10 mg/次，1 次/d。均治療至隨訪時(shí)。

1.3 觀察指標(biāo) 收集入選患者一般資料［包括年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高血壓、糖尿病等］、入院時(shí)心率和收縮壓、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（肌酐、肌鈣蛋白）、梗死相關(guān)血管、D?to?W 時(shí)間、術(shù)前及術(shù)后隨訪期間超聲心動(dòng)圖結(jié)果（左心室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑及射血分?jǐn)?shù)）、出院用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況（咳嗽、癥狀性低血壓、血管性水腫、高鉀血癥、腎功能異常）及不良事件發(fā)生情況（死亡、卒中、心力衰竭、心絞痛發(fā)作）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)和分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，比較行t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料表示為M（P25，P75），比較行非參數(shù)Mann?WhitneyU檢驗(yàn)；采用MedCalc 軟件Kaplan?Meier 法繪制生存曲線，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心功能指標(biāo)的比較 治療前兩組患者LVESD、LVEDD，LVEF 指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。平均隨訪（20.46 ± 3.58）周，觀察組和對(duì)照組LVESD、LVEDD 指標(biāo)比較均明顯降低，LVEF明顯升高（P＜0.05）。且治療后觀察組LVESD、LVEDD明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），LVEF高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of cardiac function indexes after treatment between two groups ±s

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of cardiac function indexes after treatment between two groups ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值LVESD（mm）治療前40.17±2.92 40.48±3.48 0.930 0.353治療后35.46±1.90 38.83±3.77 10.673＜0.001 LVEDD（mm）治療前55.45±2.52 55.79±3.45 1.045 0.297治療后50.64±2.16 53.17±1.57 12.336＜0.001 EF（%）治療前52.35±7.29 52.87±5.32 0.758 0.449治療后58.21±5.69 52.87±5.32 2.101＜0.001

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者無癥狀性低血壓、血管性水腫、腎功能異常、高鉀血癥等不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3 兩組患者隨訪期內(nèi)不良事件發(fā)生情況比較觀察組隨訪期內(nèi)發(fā)生死亡1 例，心絞痛3 例，心力衰竭10 例，未出現(xiàn)卒中，不良事件總發(fā)生率為8.49%；對(duì)照組發(fā)生死亡1 例，心絞痛5 例，心力衰竭25例，未發(fā)生卒中，不良事件總發(fā)生率為16.94%。兩組隨訪期間不良事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）。見表3。Kaplan?Meier生存曲線也顯示觀察組不良事件的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。見圖1。

表3 兩組患者隨訪期內(nèi)不良事件情況發(fā)生的比較Tab.3 Comparison of adverse events between the two groups during the follow?up period cases 例（%）

圖1 兩組患者Kaplan?Meier 生存曲線Fig.1 Kaplan?Meier survival curves of the two groups

3 討論

隨著介入技術(shù)的發(fā)展，急診PCI 治療可以早期開通梗死相關(guān)動(dòng)脈，減少梗死面積，顯著降低AMI患者短期病死率。但是心肌梗死后神經(jīng)內(nèi)分泌激活、炎癥反應(yīng)損傷及氧化應(yīng)激引起心室重構(gòu)，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。因此，在心梗早期抑制心室重構(gòu)，可以延緩心衰的進(jìn)展，降低患者再住院率及病死率，提高生活質(zhì)量。目前血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可明顯改善急性心肌梗死患者心功能并且提高其生存率［6］。臨床研究表明沙庫巴曲纈沙坦鈉可以改善心衰患者的心室重構(gòu)和提高生活質(zhì)量，減少住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)［7-8］。沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種抑制腦啡肽酶和血管緊張素受體的雙重抑制劑，能夠抑制腦啡肽酶的活性，同時(shí)抑制腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)［8］。纈沙坦可以抑制血管緊張素Ⅱ受體，從而減少去甲腎上腺素釋放而引起血管、心肌收縮，減輕血管內(nèi)皮增生和減少鈉水潴留及醛固酮分泌。而且還可以抑制心肌細(xì)胞增生延緩心衰進(jìn)展。EVALUATE?HF 和PROVE?HF 研究［9-10］進(jìn)一步表明沙庫巴曲/纈沙坦對(duì)心臟重構(gòu)的抑制作用高于ACEI。

指南和共識(shí)指出急性心肌梗死患者在無禁忌證的情況下盡早使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑［11］。既往沙庫巴曲纈沙坦在急性心肌梗死患者急診介入術(shù)后應(yīng)用的研究數(shù)據(jù)相對(duì)較少且多數(shù)以合并衰竭為主［12?13］。沙庫巴曲纈沙坦主要適應(yīng)證是心衰患者，本研究將適應(yīng)證前移，旨在急性心肌梗死患者急診介入術(shù)后出現(xiàn)心衰前先縮小心室容積，減少心室重構(gòu)，降低心衰的發(fā)生率，從而提高患者生活質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)，平均隨訪（20.46±3.58）周內(nèi)，觀察組和對(duì)照組LVESD、LVEDD 指標(biāo)比較均明顯縮短，LVEF 明顯升高。且觀察組LVESD、LVEDD 明顯低于對(duì)照組，LVEF 高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究提示AMI 后早期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉可以抑制左心室擴(kuò)張，防止心室重塑，提高射血分?jǐn)?shù)，改善心功能。這與WANG 和XIONG 等［14-15］發(fā)表的Meta 分析結(jié)果相一致。REZQ 及DOSHI 等［13，16］研究也發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉可以改善急性ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 術(shù)后的心室重構(gòu)。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨訪期間，觀察組不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組，這進(jìn)一步提示沙庫巴曲纈沙坦鈉能改善患者心功能，降低不良事件的發(fā)生率，改善患者預(yù)后，與國內(nèi)外的研究報(bào)道相一致［17-18］。

綜上所述，在急性心肌梗死患者急診PCI 術(shù)后早期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉可以更好改善心室重塑、預(yù)防心衰發(fā)生，改善患者臨床預(yù)后。但是本研究為回顧性研究，樣本量較小，尚需多中心、大樣本、隨機(jī)前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)其效果，為臨床診療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，本研究主要是針對(duì)急診PCI 術(shù)后心肌梗死患者，但是其結(jié)果不能適用于所有心肌梗死患者，需要更大的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)期待著來證實(shí)本研究結(jié)果。