重癥肌無力治療的中外指南對比及解析

王可 徐鵬 張影 張藝繽 嵇鑫陳 王健

1長春中醫(yī)藥大學（長春 130117）；2長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院（長春 130021）

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種由自身抗體介導的獲得性自身免疫性疾病。其致病抗體以乙酰膽堿受體（AChR）抗體最為常見，90%的患者該抗體陽性［1］，依據(jù)致病抗體的不同，可劃分不同亞組分類——乙酰膽堿受體抗體陽性重癥肌無力（AChR?MG）、肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體陽性重癥肌無力（MuSK?MG）、低密度脂蛋白受體相關蛋白4（LRP4）抗體陽性重癥肌無力以及抗體陰性重癥肌無力等。該病臨床表現(xiàn)為骨骼肌不同程度的波動性無力及易疲勞性，晨輕暮重，最常累及眼外肌。根據(jù)美國重癥肌無力基金會（MGFA）［2］，因累及肌群及無力程度而劃分不同分型。MG 全球患病率為（150～250）/百萬，預估年發(fā)病率為（4～10）/百萬，且呈上升趨勢［3-4］。我國MG發(fā)病率約為0.68/10萬，女性發(fā)病率略高［5］。針對MG 不同人群，治療方法各有不同，根據(jù)最新研究進展及指南，總結治療方法：膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、靶向生物制劑、胸腺切除、血漿置換，以及自體造血干細胞移植。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中藥、針灸、推拿等傳統(tǒng)中醫(yī)療法也成為了一種重要手段。2020年中國免疫學會神經(jīng)免疫分會及MGFA 均發(fā)布了最新MG指南［6-7］（以下簡稱兩指南），具有一定的權威性和實踐性，廣泛應用于我國臨床，對疾病診斷與治療具有重要指導意義。其中針對治療方面，部分建議與用法與兩指南尚存在差異。如關于胸腺切除術的適宜年齡、起效時間及利妥昔單抗治療難治性MG 等尚未達到統(tǒng)一，臨床需結合兩指南，互相參考，靈活應用。本文將結合現(xiàn)有研究分析對比2020 最新兩指南在MG 治療方面的異同，以期為我國臨床治療提供參考。

1 指南介紹

1.1 中國指南 中國在2015年首次發(fā)布了MG 指南［8］，其在治療方面主要分為了三大部分：首先是一般治療，包含現(xiàn)有全部治療方法；其次是針對不同類型MG 的治療選擇，主要以癥狀劃分；最后簡述了MG 慎用藥物。相較2015年，2020年更新版在治療方面，首先明確了治療目標，增添了對急性加重期治療的指導建議，在治療方法上對胸腺切除術和靶向生物制劑提出了新的建議，同時新增了對自體造血干細胞移植的論述展望，并對眼瞼下垂和固定性斜視簡述了其他療法。亞型方面，增添了以年齡劃分的亞組，分為兒童、青少年和成人型，并增添了難治性MG、危象前狀態(tài)和免疫檢查點抑制劑（ICIs）相關MG 三種類型人群；同時針對眼肌型重癥肌無力（OMG）早期免疫抑制治療提出了新的建議。

2020 版中國指南（以下簡稱中國指南）在治療藥物上，給出了藥物的作用機制，用法用量、副作用及其注意事項，但對于藥物之間的聯(lián)合應用、臨床上應用的局限性及禁忌證等并未提及，主要適用人群也并未全部涵蓋。除此之外，本指南無系統(tǒng)性的證據(jù)解讀和推薦等級。

1.2 國際指南 2016年MGFA 首次發(fā)布了MG 正式的基于國際共識的管理指南［9］，主要從對癥治療和免疫抑制、靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換、即將發(fā)生和明顯的肌無力危象的處理、胸腺切除術、青少年MG、與MuSK?MG 和妊娠MG 等七大版塊制定了共識指導聲明。MGFA 在2013年成立國際重癥肌無力治療專家組的基礎上，2019年新加入一名南美專家，2020年16 位國際專家（來自美國和加拿大、智利、德國、意大利、日本、挪威、荷蘭、西班牙、英國等10 個國家）根據(jù)文獻中的最新證據(jù)，更新指南（以下簡稱國際指南），予以國際共識性建議。主要在胸腺切除術方面更新了3 條建議，完善了利妥昔單抗在AChR?MG 和MuSK?MG 患者中的應用、靶向生物制劑依庫珠單抗、甲氨蝶呤等的藥物治療、免疫檢查點抑制劑的使用及OMG早期免疫抑制治療提出新建議。

國際指南以文獻綜述的形式陳列了不同研究對于該主題治療的療效、緩解時間、藥物的用量、適用人群等。專家根據(jù)相關研究，分析臨床效果，達成專家共識，在臨床實踐方面給予統(tǒng)一的專業(yè)意見。因國際指南是在治療可用性和成本等假設相同的基礎上完成，故對于經(jīng)濟性相關的證據(jù)未予納入分析。藥物的規(guī)范使用亦未予統(tǒng)一說明，且與中國指南一樣未提及藥物相互作用及禁忌證等。

2 2020年版中外指南MG 治療

2.1 胸腺切除術 研究表明，胸腺可能觸發(fā)AChR的免疫反應，切除胸腺可有效減少AChR 致病抗體的產(chǎn)生。對于伴有胸腺瘤的MG 患者，胸腺切除術可列為首要選擇［10］。然而，非胸腺瘤MG 及不同抗體陽性的MG 能否從胸腺切除中獲益，未來尚需多中心隨機對照研究來解答。在兩指南中對非胸腺性乙酰膽堿受體抗體陽性全身型重癥肌無力（AChR?GMG）、MuSK?MG 及OMG 的意見一致。

關于胸腺切除術不同手術方式的有效性、安全性及長期預后尚缺少隨機對照試驗。在2014年，我國胸外科專家就手術方式進行了回顧性研究，認為電視胸腔鏡（VATS）下經(jīng)右胸或左胸入路有較好的治療效果，傷害性小，遠期療效較其他術式無明顯差異［11］。 并于2018年國外兩篇文章關于住院時間和出血量在胸腔鏡術式上達成共識。一項關于對42 例無胸腺瘤的MG 患者行經(jīng)胸骨正中胸腺切除（TS）和經(jīng)胸腔鏡切除（VATS）的兩種術式的對照試驗，結果發(fā)現(xiàn)，VATS 組在住院時間、失血量及ICU 治療時間方面均優(yōu)于TS 組，且手術時間較短，認為VATS為一種安全合適的手術方式［12］；另一項關于存在胸腺異常的MG 患者行胸腺切除術的回顧性研究顯示，兩組患者神經(jīng)效果（完全緩解、藥物緩解、藥物減量及死亡等）相當，在長期生存率、術后綜合并發(fā)癥、手術時間、ICU 住院時間和呼吸機支持時間組間無差異，但胸腔鏡組的中位住院時間和出血量要優(yōu)于TS［13］。微創(chuàng)手術現(xiàn)已成為一些醫(yī)院的主流術式［14］，結合目前研究，微創(chuàng)手術優(yōu)于TS，但前瞻性隨機對照試驗與較長的隨訪時間仍是必要的。

針對非胸腺瘤AChR?GMG，兩指南均有參考首個全球多中心隨機對照研究［15］，推薦在疾病早期即行胸腺切除術，以改善臨床結果，最大限度地減少免疫抑制劑的治療需求和疾病惡化的住院需求。

50%的OMG 患者AChR 抗體為陰性，提示胸腺不是OMG 發(fā)生的主要原因，非胸腺瘤性OMG 是否可從胸腺切除術后獲益，現(xiàn)階段仍有爭議。大多數(shù)已發(fā)表的回顧性設計研究限制了胸腺切除術在OMG 中療效的證據(jù)。有回顧性研究結果顯示，110 例行胸腺切除術的OMG 患者中84.6%的患者是有效的，其中非胸腺瘤患者105 例，49 例（46.7%）完全緩解，胸腺瘤患者5 例，3（60.0%）完全緩解［16］，然而不足的是，該實驗并未納入抗體分析；一項納入的26 篇文獻的薈萃分析顯示，非胸腺瘤OMG 可在胸腺切除后癥狀得以緩解，但該研究中僅有6 篇提及血清抗體，尚不能說明致病抗體不同的MG 術后療效［17］。SHRAGER 等［18］的研究結果顯示，151 例接受經(jīng)頸胸腺切除術的MG患者5年后的緩解率，Osserman 1級（60%）高于全身型（45%、26%、22%），支持了手術治法。在MINEO 等［19］的研究中，支持OMG 進行胸腺切除術，雖未對AChR 抗體陽性的患者數(shù)量統(tǒng)計，但通過患者臨床特征統(tǒng)計可以看出，大部分患者抗體為陽性。上述研究雖都支持非胸腺性OMG 患者行胸腺切除術，但均未言及患者抗體情況，據(jù)以往研究我們可知胸腺異常與AChR 抗體相關，OMG 抗體中以AChR 抗體陽性多見，故非胸腺性OMG 行胸腺切除術也有專家是不建議的［20］。

2.2 靶向生物制劑 靶向生物制劑正在發(fā)展成為難治性MG 有力的免疫治療工具，現(xiàn)在許多中心很常見，主要包括靶向B 細胞治療及補體抑制劑［21］。

2.2.1 利妥昔單抗（Rituximab，RTX） 兩指南均指出利妥昔單抗適合對初始免疫療法反應不佳的MuSK?MG。其可減少類固醇藥物的使用、減少復發(fā)和肌無力危象，并有一定的安全性。在趙思佳等［22］的研究結果顯示，小劑量的利妥昔單抗可幫助患者減少免疫抑制劑的使用，甚則可以停用，還可降低抗體水平、恢復肌電圖正常，有效改善患者臨床癥狀，表明對于難治性MG 安全且可獲益。一項前瞻性研究［23］，隨訪經(jīng)利妥昔單抗治療后的22 例難治性AChR?MG、MuSK?MG 和血清陰性MG 的患者，發(fā)現(xiàn)徒手肌力評定（MMT）分數(shù)有顯著改善；一項多中心、盲法、前瞻性研究［24］結果顯示，接受利妥昔單抗治療的MuSK?MG 患者中有58%達到微小狀態(tài)（MMS），盡管預后指標不同，但大部分患者的臨床癥狀有顯著改善。對于難治性MG，中國指南認為對免疫抑制劑和激素療效差的難治性GMG 有效，對部分AChR?MG 有效；國際指南指出該藥治療難治性AChR?MG 的療效尚不確定，但若患者對其他免疫抑制劑反應不佳或不能耐受其毒副作用，該療法可以是一種選擇。最新的Meta 分析顯示，RTX 治療MuSK?MG 達到微小狀態(tài)或更好和停用口服免疫抑制劑的患者均較AChR?MG 患者比例高，除此之外，RTX 可減輕難治性MG 的臨床癥狀，對輕中度MG 患者效果更好，具有耐受性好，不良事件少等優(yōu)勢。目前迫切需要隨機對照試驗來研究RTX 治療難治性MG 的療效，并確定可能對RTX 反應良好的患者的特征［25］。

另外，是否應該在疾病初期應用利妥昔單抗也是具有爭論的議題之一。爭論更多地來自免疫學的觀點，然而在一項回顧性隊列研究的結果表明［26］，利妥昔單抗治療的非MuSK?GMG 的患者有更好的臨床緩解及持續(xù)時間、不良事件停藥率和良好的耐藥性較常規(guī)免疫抑制劑。

2.2.2 依庫珠單抗（Eculizumab） 依庫珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可有效抑制C5 激活，抑制對蛋白C5a 和C5b 的酶切，防止膜攻擊復合物（MAC）的形成，并減少由補體固定AChR 抗體引起的損傷［4-5，27］。2013年關于依庫珠單抗治療難治性AChR?GMG 的一項初步Ⅱ期研究［28］表明，依庫珠單抗對該類患者有臨床意義上的改善，2017年3期隨機、雙盲、對照、多中心研究（REGAIN）［29］進一步評估了依庫珠單抗在這一患者群體中的有效性和安全性，結果顯示：其主要結局指標MG?ADL 總分在實驗組與對照組雖無明顯統(tǒng)計學差異，但在26 周的QMG 總評分的變化（P= 0.012 9）和MG?QOL15 評分變化（P= 0.028 1），顯示依庫珠單抗組獲益，在治療26 周后，接受依庫珠單抗的患者惡化和住院次數(shù)是安慰劑組患者的1/2，總的來說，依庫珠單抗治療AChR?GMG 有潛在益處。REGAIN 的開放性擴展研究［30］的結果顯示接受依庫珠單抗治療的患者的日常生活活動、肌肉力量、功能能力和生活質量的改善持續(xù)了3年，證明了依庫珠單抗對該疾病患者的補體抑制的長期益處。

在中國版指南中納入了對該藥物的經(jīng)濟性考慮，其價格昂貴，建議用于中重度、難治性MG，可用于AChR?GMG 成年患者的治療。國際版指南在共識建議中指出，在使用依庫珠單抗治療之前，應遵循免疫實踐咨詢委員會（ACIP）的建議或其他關于腦膜炎球菌性腦膜炎免疫接種的當?shù)刂改稀?/p>

在有更多的研究可以用來比較其他療法的成本和療效之前，其他免疫療法的試驗未能達到治療目標時，難治性MG 應考慮使用依庫珠單抗。關于達到和維持治療目標所需時間，在不同MG 人群和疾病其他階段中的療效還尚不明確，在未來可展開研究。

2.3 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX） 目前尚缺乏關于甲氨蝶呤的隨機對照試驗，藥物的選擇多在于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗。2014年歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟［31］將甲氨蝶呤正式列為二線推薦用藥，2020年我國指南首次納入該藥，將其作為三線用藥，不作常規(guī)應用。國際指南認為甲氨蝶呤是GMG 患者的類固醇激素減量藥，可用于對其他類固醇替代劑沒有耐受性或反應差的患者，此點得到了RCT 數(shù)據(jù)的更好支持，但并未提及胸腺瘤相關MG。另外在2020年中國版指南與2016年國際指南均指出甲氨蝶呤會增加致畸風險，在懷孕及備孕期女性禁用。關于甲氨蝶呤在MG 的研究中有限，目前國外相關報告大多證實甲氨蝶呤對MG 具有一定療效，但尚缺乏國內相關報告，且現(xiàn)有證據(jù)不能提供令人信服的療效證據(jù)。

2.4 靜脈注射用丙種球蛋白（intravenous immu?no?globulins，IVIG）和血漿置換（plasmaexchange，PE） 關于IVIG 和PE 兩種治法，國際指南未在2020 版中再次贅述，故參考2016 版國際指南。其主要用于急性加重期和圍手術期，以及在大劑量皮質類固醇治療之前，以減少或防止激素誘發(fā)的一過性加重［32］。IVIG 被認為可以中和致病抗體，并與自身抗體競爭突觸后膜上的結合位點。治療性血漿置換通過血液離心或血漿分離，去除非細胞血液成分和致病抗體，對有感染者，需在感染得到控制后方可行該療法。二者也有一定的應用禁忌及各自特點，要依據(jù)患者的個體情況選擇，腎功能損害患者不可行IVIG 治療，敗血癥患者不可行PE 治療；對免疫抑制劑有相對禁忌或不能耐受其副作用的MG 患者或難治性MG，建議應用IVIG，在兒童和青少年的中度至重度MG 患者中，IVIG 已被用于短期替代皮質類固醇或PE；對MuSK?MG 患者，建議行PE 治療。另外，由免疫檢查點抑制劑引發(fā)MG 癥狀，可應用PE 或IVIG 聯(lián)合大劑量類固醇進行治療。二者不可同時使用，建議在IVIG 治療后至少4 周以后再酌情使用血漿置換療法。二者均多在數(shù)天內起效，作用可維持1 ～ 2 個月，對于免疫功能的提升有一定的改善作用。除此之外，由于IVIG 和皮下免疫球蛋白（SCIG）的良好的安全性和免疫抑制劑保留特性，它們已經(jīng)成為慢性治療的可行選擇［33］。一項回顧性研究評估了低劑量IVIG 的長期治療反應。結果表明，92.5%的患者在該治療下病情仍保持臨床穩(wěn)定，而且治療后有61.47%患者至少有一個MGFA級別改善，患者在3年時間內具有延長和顯著的激素保留效果［34］，但尚需前瞻性隨機對照臨床試驗以進一步證實。

3 中外指南存在的主要問題

兩個指南存在的一些主要問題：（1）兩指南均未結合治療的經(jīng)濟性；（2）兩指南均未系統(tǒng)給出聯(lián)合用藥方面的共識建議；（3）國際指南較國內納入的研究證據(jù)與解讀更為全面，建議與共識有跡可循；（4）中國指南較國際版在藥物的用法用量及減量、治療后副作用、注意事項等方面更為細致。若納入藥物經(jīng)濟性考慮以及證據(jù)解讀，藥物推薦將更貼切患者需求且用藥選擇更有把握。

4 小結

根據(jù)重癥肌無力治療研究進展，胸腺切除術仍為伴胸腺瘤MG 及AChR?MG 的重要選擇；免疫抑制劑一直為廣泛應用，效果良好，且可防止OMG 的進一步發(fā)展；許多靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑也得到了廣泛認可，并較多應用于難治性MG。兩指南具體差異見表1。除上述治療方法外，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，藥針結合治療MG 亦越發(fā)多見［35］，且 在改善MG 臨床癥狀、控制并發(fā)癥、降低復發(fā)率等方面具有突出優(yōu)勢［36］。

表1 兩指南關于治療的異同點Tab.1 The differences and similarities between the two guidelines on treatment

但目前MG 在治療方面仍存在諸多疑問，且該病發(fā)病機制尚不明確。胸腺切除術是否對非胸腺瘤MG 及其不同抗體陽性、不同亞型的MG 有效，且不同術式是否會影響治療效果，利妥昔單抗是否適合難治性MG，依庫珠單抗除用于難治性MG 外，該治療手段還有許多待挖掘，如達到和維持治療目標所需時間、在不同MG 人群和疾病其他階段中的療效等。還有甲氨蝶呤其治療作用是否明確等問題，在未來尚需多中心隨機對照研究來解答。當今對該病機制的研究，及對抗體的關注，展望未來，更多多中心、隨機對照的臨床研究的開展是必要的，終會逐步攻克這一重大疾病難題。綜上，在臨床實踐之中，需結合患者的各項特征及藥物的有效性、安全性及耐藥性，加之經(jīng)濟費用，選擇安全高效，將不良反應降到最低的治療方案。